| Project/Area Number |
22K16306
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
Kawai Mayu 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特定事業研究員 (50942687)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | クロマチン高次構造 / 急性骨髄性白血病 / 染色体異常 / inv(16) / クロマチンループ / 白血病 / 転写因子 / 慢性炎症 |
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| Outline of Research at the Start |
クロマチン高次構造変化が遺伝子発現調節に重要な役割を担っていることが分かってきたが、白血病の主病因である遺伝子異常や染色体異常がクロマチン高次構造に与える影響、さらにクロマチン高次構造の変化がゲノムに与える影響については、あまり明らかになっていない。本研究において、16番染色体逆位[inv(16)]急性骨髄性白血病マウスモデルを用い、inv(16)により形成される異常タンパクが及ぼすクロマチン高次構造変化を明らかにし、このクロマチン高次構造変化のもと感染などの炎症によって誘導される二次的遺伝子異常獲得について検証する。この研究は、新規治療ターゲットの確立や予防医療につながることが期待される。
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| Outline of Final Research Achievements |
3D genome organization is a fundamental feature of genome interactions and influences transcriptional regulation. Genetic and chromosomal abnormalities are the main cause of leukemia, and it is not fully understood if these abnormalities affect 3D genome organization. To understand this correlation, we investigated genome-wide chromatin looping in the mouse model of acute myeloid leukemia (AML) with inversion of chromosome 16, inv(16). Our observations showed enhanced chromatin loops in the leukemia cells. Notably, CBFβ-SMMHC oncoprotein produced in inv(16)AML and its binding partner, RUNX1, colocalized at most of the loop anchors. Our leukemia model provides evidence that oncogenic transcriptional machinery greatly influences the looping structure, leading to leukemia-specific gene expression.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究により、inv(16)AML特有の染色体異常から生成されるオンコプロテインが、異常転写因子複合体の形成を経て、転写という機能面のみならず、クロマチン高次構造の変化も引き起こすことが明らかとなった。この高次構造変化は白血病特異的遺伝子発現の調節に関与していることが示唆され、新たな白血病化機序の解明につながると期待できる。さらに、この異常転写因子複合体の形成に関与するエピジェネティック制御因子を同定することで、疾患特異的新規治療法の開発へと進展することが期待できる。
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