| Project/Area Number |
22K16316
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Akita University |
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Principal Investigator |
Ikeda Sho 秋田大学, 医学系研究科, 講師 (20791495)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / 低酸素 / MAFB / HMOX1 / ROS |
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| Outline of Research at the Start |
難治性の造血器腫瘍である多発性骨髄腫は、さまざまな遺伝子異常をもつことが知られているが、遺伝子異常が実際の治療法の選択に影響するという知見はまだ得られていない。骨髄腫のハイリスク遺伝子異常により過剰発現する転写因子MAFBは、低酸素ストレスで発現が上昇する。したがって、低酸素環境である骨髄微小環境では、MAFBが誘導する因子が骨髄腫細胞の治療抵抗性を高めているのではないかと思われる。本研究では、低酸素環境におけるMAFBの機能を明らかにし、新規治療戦略や治療標的を、治療の層別化法を明らかにすることでを目的としている。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we investigated the function of the oncogene MAFB in relation to hypoxic stress in the bone marrow microenvironment, which is involved in resistance to therapy in multiple myeloma, a refractory hematopoietic malignancy.MAFB showed a strong positive correlation with the expression of the HMOX1 gene, which neutralizes reactive oxygen species (ROS) increased in hypoxic environments, and inhibition by its knockdown reduced HMOX1. In vitro and in vivo experiments using knockdown cell lines suggested that HMOX1 plays a role in proteasome inhibitor resistance by neutralizing ROS. Thus, MAFB may be involved in therapeutic resistance not only genetically but also epigenetically through its high expression.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究によって多発性骨髄腫において低酸素応答が抗がん剤を効きにくくすることが改めて確認された。がん遺伝子MAFBはがん細胞の遺伝子異常高発現するがん遺伝子であるが、低酸素ストレスによっても発現が非常に高まることがはじめて明らかとなった。MAFBの機能として、さまざまながん遺伝子の発現を高める役割が知られているが、その中にHMOX1遺伝子があることを突き止めた。HMOX1は活性酸素を中和することでがん細胞を守っている。HMOX1がなくなると抗がん剤であるプロテアソーム阻害薬の効きが良くなった。したがって、低酸素ストレスが起こすMAFBの高発現は治療の標的になりうると考えられた。
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