白血病のエピジェネティクス制御因子の変異によって生じる分子異常の解明
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22K16320
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
越智 陽太郎 京都大学, 医学研究科, 助教 (40883707)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 急性骨髄性白血病 / コヒーシン / エピジェネティクス / 白血病 |
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| Outline of Research at the Start |
急性骨髄性白血病は予後不良の造血器悪性腫瘍であり、分子病態の解明と有効な新規治療開発が急務である。白血病には、スプライシング因子やコヒーシンなどエピジェネティクス制御因子の遺伝子変異がしばしば認められるが、その意義については十分に明らかになっていない。本研究では、ゲノム編集とマルチオミクス解析を駆使し、エピジェネティクス制御因子の変異が引き起こす分子異常を詳細に解明することを目指す。CRISPR-Cas9システムを用いて白血病遺伝子変異モデルを樹立するほか、RNAシーケンスやChIPシーケンスなどのオミクス解析を統合的に実施することで、遺伝子変異がもたらす分子異常の深層ルールを紐解く。
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性骨髄性白血病は予後不良の造血器腫瘍で、侵襲性の高い化学療法や造血幹細胞移植が根治的治療に用いられる。しかし、特に忍容性の低い高齢者においては、有効性のみならず安全性も高い新規治療法の開発が望まれる。本研究では、白血病に高頻度に認められるエピジェネティクス制御因子の遺伝子変異を標的とする腫瘍特異的治療の開発を目指し、分子病態の解明を行う。例えば、近年のゲノム解析により、骨髄性腫瘍の10-20％がコヒーシン複合体の遺伝子変異を有することが報告されている。我々はこれまでに、白血病におけるコヒーシン遺伝子変異が、染色体三次元構造の破綻や広範な転写異常をもたらすことで白血病の発症・進展を誘導することを報告した(Ochi et al., Cancer Discovery 2020)。以上の結果に立脚し、本研究ではコヒーシン変異腫瘍に対するエンハンサーや転写装置を標的とした治療薬の有効性と分子機序を検証する。また、コヒーシン遺伝子変異のほか、スプライシング遺伝子変異に対してもゲノム編集によるモデル化を行い、病態解明と治療開発を目指す。
これまでにゲノム編集によって複数のエピジェネティクス遺伝子変異モデルを樹立したほか、複数の既存候補薬剤の有効性を検証した。白血病患者検体を免疫不全マウスに移植し、種々の遺伝子変異を有するPDX(患者腫瘍組織移植)モデルを作成した。また、遺伝子変異特異的な脆弱性の同定を可能とするCRISPRライブラリスクリーニングの実験系を構築・応用した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究においては、白血病のエピジェネティクス遺伝子変異の分子機序解明と薬剤感受性の評価のため、ゲノム編集による遺伝子変異細胞株の樹立や、種々の遺伝子変異を有するPDXモデルの樹立が重要である。これまでに、複数の遺伝子変異モデルを作成するとともに、いくつかのモデルに対しては分子機序を明らかにするためのシーケンス実験や、候補薬剤の有効性検証を行った。その結果、特定の遺伝子変異を有する場合に、分子機序より想定される脆弱性を標的とした薬剤が実際に有効である可能性を支持する結果が得られている。また、遺伝子変異による未知の脆弱性を明らかにするためのスクリーニング系も応用の見込みがたった。以上より、本研究はこれまでおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後も引き続き、これまでの実験系によるデータ取得を続けるとともに、分子病態解明に向けたインフォマティクス解析を継続する。具体的には、ゲノム編集による遺伝子変異細胞株の樹立、種々の遺伝子変異を有するPDXモデルの樹立について対象とする遺伝子変異の種類を拡充する。また、遺伝子変異による分子機序を明らかにするためにRNAシーケンスを中心としたエピジェネティクス解析を実施する。これらの取り組みを通じて明らかになった脆弱性について、候補薬剤の有効性を細胞株・動物モデルで検証していく。
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Report
(1 results)
Research Products
(7 results)
