関節リウマチにおけるCXCL13産生CD4陽性T細胞の役割と分化制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number	22K16338
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
Research Institution	Chiba University
Principal Investigator	須賀謙介千葉大学, 医学部附属病院, 特任助教 (40921408)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000) Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywords	関節リウマチ / CXCL13産生CD4+T細胞 / peripheral T細胞 / CXCL13産生CD4陽性T細胞
Outline of Research at the Start	関節リウマチ患者の炎症関節の滑膜組織にはIL-21とCXCL13を産生するCXCR5陰性CD4陽性T細胞[peripheral helper T cell (Tph細胞)]が存在し、関節リウマチの病態形成に関与していることが示唆されている。しかしマウスをはじめとする実験動物においてTph細胞が未同定なため、Tph細胞の関節リウマチにおける役割の詳細は依然不明である。本申請研究では、IL-21とCXCL13を産生するCXCR5陰性CD4陽性T細胞を関節リウマチのモデルマウスで同定し、その関節炎病態における役割を明らかにするとともに、Tph細胞の分化機構を解析し、マスター転写因子を同定する。
Outline of Annual Research Achievements	関節リウマチ患者の炎症関節の滑膜組織にはIL-21とCXCL13を産生するCXCR5陰性CD4陽性T細胞【peripheral helper T cell (Tph細胞)】が存在し、B細胞の形質細胞への分化と抗体産生を促進する事で関節リウマチの病態形成に寄与している事が示唆されている。しかしマウスをはじめとする実験動物においてTph細胞が未同定なため機能解析が進んでおらず、Tph細胞の関節リウマチにおける役割の詳細は依然不明である。本研究では、1)マウス関節炎局所におけるIL-21産生CXCL13産生CD4陽性T細胞を同定し、関節炎病態における役割を明らかにすること、2)マウスIL-21産生CXCL13産生CD4陽性T細胞の分化誘導機構を解明すること、3)RA患者滑膜組織に存在するTph細胞のCXCL13産生を制御する方法を開発することを目的としている。最終年度の実績として1)および2)に関連して関節炎自然発症マウスであるSKGマウスから採取したCD4陽性T細胞をT細胞の存在しないヌードマウスへ移入する移入関節炎モデルを用いて、罹患関節から2重細胞内染色法にてIL-21産生CXCL13産生CD4陽性T細胞を同定することを試みた。また、同細胞の細胞表面マーカーと転写因子をフローサイトメトリーにて網羅的に解析する事を試みた。3)に関連してRA患者滑膜組織の1細胞RNAシークエンスに関するdeposit data(Zhang et al. Nat Immunol. 2019)を解析し、ヒトTph細胞に特徴的な転写因子群を抽出し、上述のマウス関節炎モデルとの相同性を検討した。