| Project/Area Number |
22K16354
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | 関節リウマチ / TNF-α阻害剤 / 治療抵抗性 / 滑膜線維芽細胞 / 滑膜 / シングルセル解析 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、RA治療は、生物学的製剤等の登場により劇的に発展した。しかし、いまだ臨床的寛解達成率は約30-40 %にとどまり、国際的なRAの治療目標である「関節炎の早期鎮静化と関節構造破壊の防止・機能維持」は多くの患者で未達成である。その要因の1つに、患者間に存在する治療反応の不均一性があり、個々の患者に対する治療の最適化を目指す予測モデルの構築が求められている。本研究は、本邦の従来型合成抗リウマチ薬の効果が不十分なRA患者の関節滑膜・末梢血scRNA-seq解析と、TNF-α阻害剤による治療強化にあたり前向きに収集する臨床情報を統合することで、治療反応性に関連する免疫学的特徴の解明を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
This project was designed to shed light on the mechanism of acquired resistance to TNF- inhibitors by integrating single cell information from the synovial membrane of rheumatoid arthritis (RA) patients and prospectively collected clinical information. The applicants revealed that patients with an abundance of a specific subpopulation of synovial fibroblasts (SFs) showed poor therapeutic response to TNF-α inhibitors administered prospectively. In addition, these subpopulations expressed specific cancer-related molecules and chemokines at higher levels than other SFs subpopulations. The exploration of the induction mechanisms of SFs related to treatment resistance at the inflammatory site is expected to lead to an understanding of part of the intractable pathology of RA.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
関節リウマチは、遺伝的素因や環境因子を背景に発症する代表的な自己免疫性関節炎である。約10%の患者は既存の抗リウマチ薬の効果が不十分であり、関節破壊が進行する。本課題では、滑膜シングルセル情報と臨床情報の統合的解析を通じて、特定の滑膜線維芽細胞の亜集団がTNF-α阻害剤に対する治療抵抗性に関連することを明らかにした。このことは、難治例に対する新規創薬ターゲット同定に繋がる可能性を内包している。
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