| Project/Area Number |
22K16398
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
宮地 康高 九州大学, 医学研究院, 助教 (00801515)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 1型糖尿病 / CD8＋T細胞 / FoxO1 / CD8陽性T細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
CD8+T細胞は1型糖尿病患者の膵島炎でもっとも多く観察される炎症細胞である。ナイーブCD8+T細胞が抗原などの刺激によりエフェクターまたはメモリーCD8+T 細胞に分化するときに、FoxO1をはじめとする複数の転写因子が協調して働く。申請者は、1型糖尿病モデルマウス由来のT細胞とFoxO1阻害薬を用いて、転写因子FoxO1がCD8+T細胞の分化とIFNgの分泌に関与することを見出した。
本研究では、FoxO1がCD8+T細胞の分化を制御する機序を他の転写因子との相互作用の視点で明らかにし、FoxO1阻害薬が1型糖尿病の進展を抑制するか否かを検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
1型糖尿病は、膵島炎を病理学的特徴とする自己免疫疾患で、CD8+T細胞は膵島炎をおこした膵島で最も多く認める炎症細胞である。T細胞が分化するときに、複数の転写因子が協調して働くが、転写因子FoxO1は主要なものとして知られている。
研究代表者はFoxO1阻害薬で前処置したCD8+T細胞を刺激すると対照群と比較してIFNgの産生と分泌が減少することを確認している。
前年度は、CD8+T細胞におけるFoxO1が制御する遺伝子を明らかにするために行ったRNA-seq解析から、発現の変動が大きな上位100遺伝子の中にゲノムワイド関連解析（GWAS）により、1型糖尿病との関連が報告されている遺伝子が8個含まれていることが明らかとなった。
加えて、NODマウスの糖尿病発症および進展抑制の検証を試みた。
当該年度は、RNA-seq解析から得られた、T細胞の分化などに重要な候補遺伝子の絞り込みをおこなった。その結果、BACH2と呼ばれる転写抑制因子がFoxO1の下流でT細胞の分化に重要な働きを担っている可能性を見出した。
今後、BACH2の機能解析を主に細胞レベルで検証を進める予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度のRNA-seq解析から、FoxO1の下流にあるBACH2を同定した。
一方で、前年度からの課題であるNODマウスの糖尿病発症率が低いことについては、現在も取り組み中であり、解決に時間を要する可能性がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
BACH2の機能解析をヒトT細胞株であるJurkat cellを用いて、マウスからヒトへの展開の足掛かりとする。前年度にひきつづき、NODマウスの糖尿病発症率向上への取り組みを継続し、FoxO1阻害薬の１型糖尿病発症予防の有効性に関する検討を実施する。
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