BHLHE40およびPHD3による膵β細胞低酸素応答メカニズムの解明
Project/Area Number |
22K16399
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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Research Institution | Kumamoto University |
Principal Investigator |
津山 友徳 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (10845960)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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Keywords | 低酸素 / ミトコンドリア / 転写抑制 / 膵β細胞 |
Outline of Research at the Start |
膵β細胞は低酸素に陥ると細胞の生存やインスリン分泌機能が障害されるため膵β細胞の低酸素応答機構を解明することは糖尿病の病態解明や治療法の開発につながりうる重要な研究課題である。しかしながら、現状では膵β細胞の低酸素応答機構には未解明な点が多い。申請者は網羅的な遺伝子発現解析により膵β細胞における低酸素誘導性因子として、転写抑制因子BHLHE40と水酸化酵素PHD3を新たに見出した。予備検討からBHLHE40やPHD3は膵β細胞の低酸素応答において重要な役割を果たしている可能性が示唆されている。本研究ではBHLHE40やPHD3の膵β細胞低酸素応答における役割とその分子メカニズムを解明する。
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Outline of Annual Research Achievements |
私は膵β細胞における低酸素誘導因子として、転写抑制因子BHLHE40と水酸化酵素PHD3を新たに見出した。そこで本研究では、BHLHE40およびPHD3のβ細胞低酸素応答における役割とその分子メカニズムを解明することを目的としている。 これまでの予備的検討から、BHLHE40はインスリン分泌に必須な転写因子であるMafaの転写を抑制していることが判明していた。その分子メカニズムの解明を進めてきた結果、BHLHE40は転写因子PDX-1がMafaエンハンサー領域に結合し転写を活性化することを阻害していることが判明した。さらにBHLHE40によるMAFA発現抑制によって、インスリン開口放出に関与する遺伝子群の発現が抑制されていることが判明した。 またこれまでの検討から、BHLHE40はミトコンドリアの生合成や酸化的リン酸化に重要なPGC-1αの発現を抑制していることが判明していた。この結果と対応して、BHLHE40が低酸素下においてミトコンドリア量、ミトコンドリア膜電位、ミトコンドリアタンパク量、細胞内ATP量の減少に関与していることを新たに解明した。 以上の結果から、BHLHE40が低酸素下においてインスリン分泌を抑制している分子メカニズムにはMAFAの発現抑制を介した開口分泌阻害とPGC1-αの発現抑制を介したミトコンドリアにおけるATP産生阻害が関与していることが明らかになった。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究計画はBHLHE40とPHD3の2つの低酸素応答因子のβ細胞における役割解明を目的としたものである。BHLHE40研究については① BHLHE40によるMafa転写抑制メカニズムの解明、② Mafa以外のBHLHE40転写抑制標的の同定、および③ その標的因子がβ細胞に及ぼす影響の解明を当初の研究目標としていた。上記項目で示したように、①に関する分子メカニズム(MafaエンハンサーへのPDX-1結合阻害)、②の標的分子(PGC-1α)および③その影響(ミトコンドリアにおけるATP産生阻害など)のいずれについても重要な知見を得ることができた。以上の研究成果を現在論文投稿(リバイス)中であることから、BHLHE40研究については重要な進展が得られたといえる。PHD3研究については現在のところ進展は得られていないため今後の課題である。
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Strategy for Future Research Activity |
昨年度はBHLHE40研究に重点的に取組み本研究計画で期待していた成果が得られたため、今年度はPHD3研究に重点的に取組む予定である。具体的には当初の研究計画書に記載していた内容通り、PHD3が低酸素ストレスから膵β細胞を保護する分子メカニズムを解明するために、①PHD3が水酸化修飾する標的因子を探索し、②その水酸化修飾が膵β細胞保護に果たす役割を解明する。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)