自律性ステロイド過剰産生細胞に特異的な細胞内コレステロール代謝表現型の解明
| Project/Area Number |
22K16406
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
山崎 有人 東北大学, 医学系研究科, 講師 (70833367)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | 副腎 / ステロイド / アルドステロン / 高血圧 / コレステロール / 病理 / 病理組織 / 遺伝子変異 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では病理組織学的アプローチからアルドステロンやコルチゾールの自律性過剰産生細胞に特異的なコレステロール受容体の発現プロファイル、細胞内コレステロール代謝の表現型（新規バイオマーカー）の発見を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は原発性アルドステロン症(PA)、クッシング症候群(CS)約40症例ずつを対象として、コレステロール受容体(LDL-R, SR-B1)、及び、de novo 合成経路に関する酵素(DHCR24)、コレステロールエステルから遊離コレステロール変換する酵素(HSL, ACAT1/2)の免疫組織化学を実施し、正常副腎および、PA, CS の手術検体における局在を定量的に解析した。また、PA, CS の凍結検体を用いて GC-MS 解析を実施し、組織中のコレステロール、コレステロールエステル等の濃度を測定した。更に PA, CS においてステロイド過剰産生に関与する体細胞遺伝子変異の有無を解析して、phenotype-genotype の関係性についても検討した。
その結果、PA 症例では腫瘍組織において SR-B1 を介するコレステロールエステルの selective uptake や de novo 経路が亢進しており、特に KCNJ5 変異陽性の腺腫では淡明な細胞質を有する細胞が多く観察され、これらではコレステロールエステルを脂肪滴として豊富に有している事が示された。これは PA を呈する自律性アルドステロン合成細胞特異的な表現型と考えられ、今後、治療標的因子としての可能性も十分に期待される結果となった。本検討で得られた研究成果は Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 誌に報告、掲載されている。一方、CS 症例では PRKACA 変異を有する細胞はやや緻密細胞が優位に観察され、コルチゾール産生能が高い傾向にあり、コレステロールエステルの貯蔵に乏しく、starved な細胞である事が判明した。本成果も International Journal of Molecular Science 誌に掲載された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
研究計画立案当初は PA, CS 症例における免疫組織化学的解析、及び、質量解析を同時進行する形で約1年半から2年の期間を予定していたが、既に先行研究の結果より、免疫染色の条件決めに費やす時間が削減でき、また、質量解析、及び、免疫染色評価においても方法が確立していたため、それぞれ40例ずつ程度を解析する事が可能であった。
一方で、ステロイド過剰産生細胞特異的なコレステロール取り込み、生合成、代謝機構の表現型は今年度解析した因子のみでは不十分と考えられるため、今後、因子を追加して検討する。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度実施した PA, CS 症例における免疫組織化学的解析、及び、質量解析の結果から追加で検討すべきコレステロール取り込み、生合成、代謝機構に関する因子が判明したため、今年度後期よりその検討を実施している。特に、PA 症例の質量解析において測定したコレステロール関連分子の中に血中アルドステロン濃度と相関するものが少数例でのパイロット研究で得られたため、本分子とアルドステロン生合成との関連性について今後検討を要する。
また、場合によっては悪性腫瘍との比較も行う。
これらに加え、研究計画の通り、今年度得られたデータと臨床情報、及び、病理組織学的細胞形態像との関連性についても検討していく予定である。
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Report
(1 results)
Research Products
(19 results)
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[Journal Article] The Association of Cholesterol Uptake and Synthesis with Histology and Genotype in Cortisol-Producing Adenoma (CPA)2022
Author(s)
Motomura N, Yamazaki Y, Koga D, Harashima S, Gao X, Tezuka Y, Omata K, Ono Y, Morimoto R, Satoh F, Nakamura Y, Kwon GE, Choi MH, Ito A, Sasano H
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Journal Title
Int J Mol Sci
Volume: 23
Issue: 4
Pages: 2174-2174
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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