肥満減量手術後の腸肝循環短絡化による肝発癌抑制効果の検討

• Project/Area Number: 22K16457
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 土屋 尭裕 東北大学, 大学病院, 助教 (30785621)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 肝細胞癌 / SASP / 胆汁酸 / 腸肝循環 / 減量・代謝改善手術 / 十二指腸空腸バイパス / 代謝改善手術 / NASH

Outline of Research at the Start

肥満の増加に伴い非アルコール性脂肪肝炎（NASH）が増加しており、肝細胞癌の発生母地ともなる深刻な病態であるものの治療法は確立されていない。肥満者では腸内細菌叢の変化により二次胆汁酸が増加し、肝において「細胞老化」を起こし発癌が促進される。我々はラットを用いた実験で肥満症に対する十二指腸空腸バイパス術（DJB）のNASH改善効果を報告し、そのなかで胆汁酸の腸肝循環短絡化を見出しており、これが胆汁酸と腸内細菌の接触を減じ二次胆汁酸の産生を抑制している可能性がある。本研究ではDJB術後の胆汁酸動態の変化が肝の細胞老化を抑制し発癌を減少させるとの仮説をたて、ラットモデルを用いて検証する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、肥満と肝発癌の関連を腸内環境の変化と肝臓における細胞老化現象の観点から究明し、さらに減量・代謝改善手術によって胆汁酸動態をはじめとした腸内環境を改変させることでこれを抑制しうるかを検証することにある。当教室では食事誘発性の肥満NASHモデルラットを有しており、これに減量・代謝改善手術の一つである十二指腸空腸バイパスを施すことでNASHが改善すること、その効果に胆汁酸の腸肝循環の短絡化が関与していることをこれまでに報告してきた。また、近年では肥満に伴う肝発癌に腸内環境の変化と肝組織中の細胞老化現象による微小環境（Senescence-associated Secretory Phenotype (SASP)）の関与が注目されている。本研究では上記モデルを用いて肝における細胞老化現象の多寡と腸内および血中胆汁酸量・分画を調べることで肝発癌抑制効果とそのメカニズムを探る。SDラットに当教室で開発した欧米食を模した餌（fast food diet）を与えることで食事誘発性の肥満NASHモデルラット（これはヒトにおける肥満関連発癌（肝細胞癌や大腸癌）リスク群のモデルと考えられる）を作製し、その自然経過における肝組織中のp16, p21といった細胞老化現象の指標やIL-6, IL-1βといった炎症性サイトカインを確認し、手術介入群におけるそれらと比較検討することで肥満に伴う肝発癌のメカニズムと、減量代謝改善手術によるその抑制効果を検証する。現在、モデルラットの作製と手術介入を行っており、順次サンプリングを行う。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

食事誘発性のNASHモデルラットの作製にはある程度の期間（12週間）を要し、手術介入後もさらに観察期間が必要となる。今回、学内の動物実験施設の再編に伴い動物の飼育開始時期が当初の想定よりもずれ込んだことで、現時点で想定した数のサンプルの採取には至っていない。

Strategy for Future Research Activity

飼育開始時期が当初の予定よりもずれ込んだがモデルの作製自体は進んており、今後プロトコルに則り手術、犠死を行いサンプル採取を進めていく。肝組織の細胞老化現象の確認のほか、腸内と血中の胆汁酸量・分画を解析し、腸内環境の変化と肝発癌抑制という新たな知見を確認したい。