| Project/Area Number |
22K16463
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
高橋 侑子 岡山大学, 大学病院, 助教 (90892191)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 乳がん / トリプルネガティブ |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、gBRCA1/2遺伝子変異（gBRCAm）トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の治療効果予測のため、腫瘍微小環境における免疫応答機序を解明することを目的とする。米国でTNBCの周術期治療においてペムブロリズマブがFDAに承認され、今後TNBC治療において重要な役割を果たすと予測される。一方、gBRCAm乳がんでは、PD-L1の発現や腫瘍浸潤リンパ球の増加が報告されていることより、特にgBRCAmTNBCにおいて、近年他の複数の悪性腫瘍で報告されているが乳がんでは報告のなかったB細胞や三次リンパ組織様構造の抗腫瘍免疫への関与について追求する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、gBRCA1/2遺伝子変異（gBRCAm）トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の治療効果予測のため腫瘍微小環境における免疫応答機序を解明することを目的とする。TNBCにおいて、近年他の複数の悪性腫瘍で報告されているが乳がんでは報告のないB細胞や三次リンパ組織様構造の抗腫瘍免疫への関与について追求する。NCBI Gene Expression Omnibusから遺伝子発現データと予後情報を有するdatasetを抽出して構築されたPublic database (Gene Expression database of Normal and Tumor tissues 2, GENT2)を用いて以下の解析を行った。複数の他悪性腫瘍においてICIの治療効果と相関することが報告されたmicroenvironment cell populations (MCP)-counter signature（Petitprez et al.,Nature,2020）を構成する109個の遺伝子のmRNA発現についてTNBCとLuminal乳がんで比較した。109遺伝子のうち67遺伝子でTNBCとLuminal乳がんとで遺伝子発現差を認めた。67遺伝子の中でB細胞浸潤に関与し複数の悪性腫瘍で予後との相関報告されているpre-B-cell leukemia homeobox 4（PBX4）と、変異によってNK細胞機能が低下しICI治療抵抗性が報告されているkiller cell immunoglobulin-like receptor 3 Ig domains and short cytoplasmic tail１（KIR3DS1）はTNBCで高発現し、GENT2に登録された502例の乳がん患者でその遺伝子発現と良好な予後との相関が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
現在、Databaseで得られた結果を元に、BRCA1/2mTNBCおよびBRCA1/2変異のないTNBCのTissue Microarrayを用いて、TNBCと非TNBCとの間で差を認めたmRNAがコードする蛋白発現の有無を免疫組織化学染色（IHC）法で検討を試みているが、BRCAの発現の有無が既知のDNATissue Microarrayの購入が現在国内で比較的困難であり、現在すでに手元にあるTNBCのTissue arrayを再度BRCA発現の有無で区別するまたは、BRCA変異の組織を個別に採取して、今後の比較検討を試みる。
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| Strategy for Future Research Activity |
Databaseで得られた結果を元に、BRCA1/2mTNBCおよびBRCA1/2変異のないTNBC Tissue Microarray、および採取組織を用いて、TNBCと非TNBCとの間で差を認めたmRNAがコードする蛋白発現の有無を免疫組織化学染色（IHC）法および、組織学的に三次リンパ組織様構造における免疫細胞の局材の有無を評価する。ここまでに得られた結果をもとに別の組織検体を用いてBRCA1/2mTNBCおよびBRCA1/2変異のないTNBCの組織検体を用いて、上記で検討した蛋白発現の有無をvalidation研究として行う。
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