潰瘍性大腸炎におけるADAMTS13を介した血栓形成機序解明及び新規治療法の確立

Research Project

Project/Area Number	22K16486
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 55020:Digestive surgery-related
Research Institution	Hamamatsu University School of Medicine
Principal Investigator	阪田麻裕浜松医科大学, 医学部, 助教 (50709201)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2027-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2026: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000) Fiscal Year 2025: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000) Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords	vWF / ADAMTS13 / 多光子励起顕微鏡 / 粘膜血栓 / 潰瘍性大腸炎 / 生体イメージング / 血栓
Outline of Research at the Start	UCは血栓症発症のリスクが高いことで知られ、慢性炎症に伴い二次的に血栓を生じることが原因であると考えられてきた。しかし近年、UCに特徴的な粘膜・粘膜下の血栓の存在が腸管炎症の増悪因子である可能性が報告され、vWF・ADAMTS13反応系は、血栓形成に関わる候補因子と考えられるが炎症惹起過程への関与は不明である。本研究は、UCモデルマウスの病態早期から粘膜・粘膜下のvWF・ADAMTS13反応系を介した血栓傾向とそれが腸管炎症に与える影響を多光子励起顕微鏡を用いた生体腸管イメージングで明らかにする。初期血栓形成を抑制し病態増悪を回避できる可能性があり、UCの新規治療法創出を目指す。
Outline of Annual Research Achievements	本研究の目的は、vWFとADAMTS13による血栓形成機序に着目し、潰瘍性大腸炎の粘膜・粘膜下血栓形成が腸管炎症増悪に与える影響について研究を行い、炎症増悪期におけるvWF・ADAMTS13反応系の関与を解明することである。初年度より、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)含有水によるUCモデルを用いて、ADAMTS13遺伝子欠損GFPマウスと野生型GFPマウスで病勢や腸管粘膜血管への血栓形成の有無を多光子励起顕微鏡によるin vivo imagingを用いて比較検討した。ADAMTS13遺伝子欠損GFPマウスでは、vWFマルチマー切断阻害により形成された珠状血小板血栓を有意に多く認め、血栓形成の時相も早まる事が明らかとなった。血栓形成は、腸炎病勢増悪のトリガーとなる可能性が示された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason UCモデルマウスの作成に成功し、ADAMTS13遺伝子欠損による病勢増悪及び粘膜血栓の存在を確認し、病的意義を示す事ができたため、おおむね順調に進呈していると判断した。
Strategy for Future Research Activity	粘膜血栓形成にかかわる機序を、バリア破壊や血管内皮障害の程度と比較し、評価する。また、新規治療薬としてのADAMTS13の可能性を追求するため、リコンビナントADAMTS13を投与し、血小板粘着/凝集抑制効果・腸管粘膜障害改善効果・抗炎症効果の有効性を評価する。