IMCによる食道癌NAC後TLSの成熟機序と臨床的意義の解明

• Project/Area Number: 22K16490
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 岐部 晋 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00910605)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: ３次リンパ組織 / 腫瘍免疫微小環境 / 食道扁平上皮癌 / イメージングマスサイトメトリー / 食道癌 / TLS / 化学療法 / 抗腫瘍免疫

Outline of Research at the Start

近年、腫瘍局所におけるTertiary Lymphoid Structure(TLS)が組織像で予後良好な因子として報告され、化学療法で増加すると言われている。しかし食道癌NAC後のTLSを詳細に評価した報告は皆無であり、またTLSの成熟機序や抗腫瘍免疫に及ぼす影響も不明なままである。本研究ではイメージングマスサイトメトリー(IMC)を用いてNAC施行群/未施行群のTLSに着目し、TLSの成熟・凝集機序を中心とした免疫微小環境の解析と、このIMCにより、組織内の構造物であるTLSを形態的かつ機能的に評価することで、食道癌NAC症例によるTLSを軸とした腫瘍免疫微小環境の変動を明らかにしていく。

Outline of Annual Research Achievements

腫瘍免疫微小環境には高度な不均一性が存在し治療抵抗性に関与している。近年、腫瘍局所には二次リンパ組織と類似した構造を有する3次リンパ組織(Tertiary Lymphoid Structure; TLS)と呼ばれる異所性リンパ組織が存在することが明らかになっており免疫療法の有効性と相関していることが知られているがその詳細な役割などは未だ不明である。また、化学療法に伴いTLSが増加することが報告されているがその臨床的な意義も不明である。今回、TLSの位置情報も含めた解析を行うためにイメージングマスサイトメトリー(imaging mass cytometry; IMC)を用いて食道扁平上皮癌のNAC施行群/未施行群のTLSに着目することで、TLSの成熟・凝集機序を中心とした免疫微小環境の詳細な解析とその臨床的意義や抗腫瘍免疫における機能的な役割を明らかにすることを目的として開始された。
まず、食道扁平上皮癌におけるTLSをIMCにより評価した。TLSの多くは腫瘍内ではなく腫瘍辺縁に沿って多く局在しており、またNAC施行群ではTLSの成熟度が高かった。TLSを構成するCD4T細胞ではSEMA4Dの発現が高く、TLSを構成する細胞の一種である樹状細胞の活性化に寄与している可能性が示唆された。また、TLSと予後との相関を評価したところ、無再発生存期間・全生存期間ともに、TLSを有する症例では有意に予後が延長していた。また、多変量解析ではTLSの存在は独立した予後良好因子であった。このことから、食道扁平上皮癌におけるTLSは良好な予後因子であり抗腫瘍免疫の亢進に寄与している可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Single‐cell transcriptome analysis reveals functional changes in tumour‐infiltrating B lymphocytes after chemotherapy in oesophageal squamous cell carcinoma (2023)
  • Author(s): Nakamura S, Ohuchida K, Ohtsubo Y, Yamada Y, Tsutsumi C, Okuda S, Hisano K, Mochida Y, Shinkawa T, Iwamoto C, Torata N, Mizuuchi Y, Shindo K, Nakata K, Moriyama T, Torisu T, Nagai E, Morisaki T, Kitazono T, Oda Y, Nakamura M
  • Journal Title: Clinical and Translational Medicine Volume: 13 Issue: 1
  • DOI: 10.1002/ctm2.1181
  • Peer Reviewed / Open Access