The effect of T-DXd on the anti-tumor immune response in HER2-positive gastric cancer

• Project/Area Number: 22K16493
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 芦澤 舞 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (10791535)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: HER2陽性胃癌 / 抗体薬物複合体 / 抗腫瘍免疫応答 / T-DXd / HER2 / 胃癌 / 腫瘍免疫

Outline of Research at the Start

本研究の目的はHER2陽性切除不能進行再発胃癌患者においてT-DXd治療前後の末梢血からPBMC及び血清を採取し、T細胞、B細胞、NK細胞などあらゆる免疫細胞のフェノタイプ、機能、血中サイトカイン量などを網羅的に調べ、T-DXdがヒトの免疫応答に及ぼす影響を詳細に解析することである。またT-DXd治療後の効果判定及び予後と相関のある免疫細胞のフェノタイプを解析することで、T-DXd誘導性の抗腫瘍免疫応答に関与する免疫細胞群を同定し、それらの細胞を標的としたICIとの併用療法など新規の治療戦略の開発に繋げていくことである。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）がヒトの免疫系に及ぼす影響を明らかにするため、T-DXdが末梢血免疫細胞に及ぼす影響を多方面から解析する。本年度はHER2陽性胃癌細胞株をT-DXdで処理した際に、T細胞の腫瘍組織への遊走に関与するケモカインCXCL9/10/11の発現変化に関して解析を実施した。HER2陽性胃癌細胞株であるNCI-N87を0.0001-1 ug/mlのT-DXdで刺激したところ、48時間後にCXCL9/10/11の遺伝子発現が誘導された。この遺伝子発現上昇は、トラスツズマブで刺激した細胞においてはほとんど観察されなかったことから、DXdの関与が示唆された。そこでHER2陽性胃癌細胞株NCI-N87をDXdと同様の薬理作用を有するイリノテカンで刺激したところ、刺激後48時間においてCXCL9/10/11の高い遺伝子発現が観察された。したがってT-DXdによる癌細胞のCXCL9/10/11発現誘導作用には、DXdが関与している可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ヒトの免疫細胞に対する影響の検討を予定しているがその準備にやや難航している。

Strategy for Future Research Activity

次年度は、T-DXdがヒトの免疫細胞に及ぼす効果に関し解析を実施する予定である。具体的には、HER2陽性胃癌細胞株と末梢血単核球との共培養系を構築し、T-DXdが免疫細胞に及ぼす影響を検討する予定である。また、患者由来の検体が採取できた際には併せて解析を実施する予定である。

Research Products

• [Journal Article] The Evaluation of Neoadjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer (2022)
  • Author(s): Isohata N, Endo S, Ashizawa M, Nemoto T, Nemoto D, Aizawa M, Utano K, Togashi K, Suzushino S, Soeta N, Saito T
  • Journal Title: Gan To Kagaku Ryoho Volume: 49 Pages: 1399-1401