The effect of T-DXd on the anti-tumor immune response in HER2-positive gastric cancer

• Project/Area Number: 22K16493
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 芦澤 舞 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (10791535)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: トラスツズマブ デルクステカン / HER2陽性胃癌 / HLAクラスI / 抗腫瘍免疫応答 / 抗体薬物複合体 / T-DXd / HER2 / 胃癌 / 腫瘍免疫

Outline of Research at the Start

本研究の目的はHER2陽性切除不能進行再発胃癌患者においてT-DXd治療前後の末梢血からPBMC及び血清を採取し、T細胞、B細胞、NK細胞などあらゆる免疫細胞のフェノタイプ、機能、血中サイトカイン量などを網羅的に調べ、T-DXdがヒトの免疫応答に及ぼす影響を詳細に解析することである。またT-DXd治療後の効果判定及び予後と相関のある免疫細胞のフェノタイプを解析することで、T-DXd誘導性の抗腫瘍免疫応答に関与する免疫細胞群を同定し、それらの細胞を標的としたICIとの併用療法など新規の治療戦略の開発に繋げていくことである。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）がヒトの免疫系に及ぼす影響を明らかにするため、T-DXdが末梢血免疫細胞に及ぼす影響を多方面から解析する。本年度はHER2陽性胃癌細胞株をT-DXdで処理した際に、T細胞への癌抗原提示に重要なHLAクラスI発現への影響に関して解析を実施した。HER2陽性胃癌細胞株であるNCI-N87、OE19、MKN7を0.0001-10 ug/mlのT-DXdで刺激し、72時間後にフローサイトメトリーにより胃癌細胞株細胞表面上のHLAクラスI発現を観察したところ、有意な発現増加が観察された。HLAクラスIの発現上昇はトラスツズマブで刺激した細胞では観察されず、DXdと同様の薬理作用を有するイリノテカン刺激により誘導されたことから、DXdが関与する可能性が示唆された。T-DXdは抗腫瘍免疫応答の活性化に関与するケモカインの発現だけでなく、癌抗原提示に重要なHLAクラスIの発現を誘導することで、抗腫瘍免疫応答を活性化している可能性がある。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ヒトの免疫細胞に対する影響の検討を予定しているがその準備にやや難航している。

Strategy for Future Research Activity

最終年度では、T-DXdがHER2陽性胃癌患者あるいはヒトのPBMCに及ぼす影響に関し解析を実施する予定である。患者由来検体あるいはHER2陽性胃癌細胞株とPBMCの共培養系（すでに構築済み）を用いて、T-DXdがヒトの抗腫瘍免疫応答に及ぼす影響を解析する予定である。

Research Products

• [Journal Article] The Evaluation of Neoadjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer (2022)
  • Author(s): Isohata N, Endo S, Ashizawa M, Nemoto T, Nemoto D, Aizawa M, Utano K, Togashi K, Suzushino S, Soeta N, Saito T
  • Journal Title: Gan To Kagaku Ryoho Volume: 49 Pages: 1399-1401
• [Presentation] 当院における腹会陰式直腸切断術症例の検討 (2023)
  • Author(s): 芦澤舞, 遠藤俊吾, 五十畑則之, 冨樫一智, 川又崇弘, 鈴志野聖子, 添田暢俊, 齋藤拓朗
  • Organizer: 第 123 回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 当院における腹腔鏡下胃癌手術とロボット支援下胃癌手術の短期成績の比較 (2023)
  • Author(s): 要知輝, 絹田俊爾, 井ノ上鴻太郎, 林嗣博, 産本陽平, 芦澤舞, 萩尾浩太郎, 水谷知央, 岩田亜弓
  • Organizer: 第 78 回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 進行胃癌に対する術前化学療法の有効性の検討 (2023)
  • Author(s): 林嗣博, 絹田俊爾, 岩田亜弓, 肥田樹, 井ノ上鴻太郎, 芦澤 舞, 萩尾浩太郎, 水谷知央
  • Organizer: 第 78 回日本消化器外科学会総会