| Project/Area Number |
22K16516
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
前田 祐三 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (10770258)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | トリフルリジン / アポトーシス / 大腸がん / FTD耐性 |
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| Outline of Research at the Start |
トリフルリジン(FTD)は治癒切除不能な進行・再発大腸がんに対する内服抗癌剤であるが、長期投与による耐性獲得が問題になっている。私たちはこれまでに、大腸がんの進行に伴い、抗アポトーシス蛋白であるBcl-xLとMcl-1の発現が増強することを発見した。さらに、5-FU耐性の大腸がん細胞株では非耐性株と比較して、Bcl-xLとMcl-1の発現が増強していることも明らかとした。本研究では、FTD耐性大腸がんの臨床検体および細胞株を用いて、Bcl抗アポトーシス関連因子を同定し、これらを標的とすることでFTDに対する耐性が解除されることを示し、そして、FTD耐性を解除するメカニズムを解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
トリフルリジン（FTD）は治癒切除不能な進行・再発大腸癌に対する内服抗癌剤であるが、長期投与による耐性獲得が問題となっている。我々はこれまでに、大腸癌の進行に伴い、抗アポトーシス蛋白であるBcl-xLとMcl-1の発現が増強することを発見した。さらに、5－FU耐性の大腸癌、細胞株では非耐性株と比較してBcl-xLとMcl-1の発現が増強していることも明らかとした。本研究では、FTD耐性大腸癌の臨床検体および抗アポトーシス関連因子を同定し、これらを標的とすることでFTDに対する耐性が解除される事を目的とする。
現在FTD耐性大腸癌細胞を用いた研究に先立ち、まずは通常の大腸癌細胞株、5-FU耐性大腸癌細胞株における抗アポトーシス蛋白の機能解析を行っている。具体的には大腸癌細胞株の抗アポトーシス蛋白をsiRNAや特異的阻害剤を用いて阻害を行い、大腸癌細胞株の増殖、アポトーシス、5FU感受性、FTD感受性に及ぼす影響を検討した。現時点では、大腸癌細胞においてMcl-、Bcl-xLともにアポトーシス制御に重要な役割を果たしているが、特にBcl-xLは単独で細胞の増殖やアポトーシスに強く影響を及ぼすという結果が得られている。Mcl-1に関しては単独での細胞増殖抑制、アポトーシス誘導効果は認めないが5FU投与時のアポトーシス誘導増強効果やBcl-xLと同時阻害をした際の強い細胞増殖抑制効果を認めている。
FTDの感受性に及ぼす影響に関して、まずはMcl-1を阻害した際のFTD感受性変化について検討を行ったが、現時点ではMcl-阻害によるFTD感受性の変化は確認できていない。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
FTD耐性大腸癌の臨床検体および細胞株の獲得に時間を要している。
抗アポトーシス関連因子の同定に時間を要している。
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| Strategy for Future Research Activity |
FTD耐性大腸癌の臨床検体および細胞株を用いて抗アポトーシス関連因子の同定を行う。具体的にはBcl-2ファミリー蛋白の発現変化を想定している。これらを標的することでFTDの耐性が解除されることを示す。
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