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Development of a new immunotherapy after hepatectomy using anti-inflammatory cytokines

Research Project

Project/Area Number 22K16535
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 55020:Digestive surgery-related
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

今岡 祐輝  広島大学, 医系科学研究科(医), 特任助教 (20939285)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords肝臓内免疫 / 炎症性サイトカイン / NK細胞 / 肝切除 / 肝内免疫 / 肝細胞癌 / IL-33
Outline of Research at the Start

本研究の目的は、炎症サイトカインIL-33が、抗腫瘍活性の強いTRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand)発現NK細胞を低下させるメカニズムを解析することである。肝臓内ナチュラルキラー(NK)細胞は強力な抗腫瘍活性を持つが、門脈圧亢進に伴いその活性は低下し腫瘍再発の一因となっていることを解明した。この新知見をもとに、炎症性サイトカインIL-33制御や抗炎症性サイトカインIL-37を用いることで、門脈圧亢進状態の腫瘍再発を抑制し得る新規治療法となる可能性があり、臨床応用へ展開するために研究基盤を確立することを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は「炎症サイトカインIL-33が、抗腫瘍活性の強いTRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand)発現NK細胞を低下させるメカニズムを解析する」ことである。肝臓内NK細胞は強力な抗腫瘍活性を持つが、門脈圧亢進に伴いその活性は低下し腫瘍再発の一因となっている。我々は門脈圧亢進が肝臓内NK細胞活性低下していることを見出した。この新知見をもとに、炎症性サイトカインIL-33制御が、門脈圧亢進状態の腫瘍再発を抑制しうる新規治療法となる可能性があり、臨床応用を展開するための研究基盤を確立することを将来の目的とする。

門脈圧亢進症マウスモデル、肝線維化マウスモデルおよびヒト検体を用いて、炎症サイトカインIL-33が、抗腫瘍活性の強いTRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand)発現NK細胞を減弱させるメカニズムを解明し、肝内在性NK細胞へ与える悪影響を明らかにする。本実験では、ヒト検体を用いたIL-33のNK細胞への効果を検証し、肝臓NK細胞のTRAILの表出が減弱することが明らかとなった。抗IL-33抗体や抗炎症性サイトカインIL-37を用いることで、将来的に門脈圧亢進症を併存する肝癌患者や肝癌肝切除後患者、門脈塞栓術後患者、肝癌肝移植を対象とした炎症性サイトカイン制御による免疫賦活化療法の開発を予定している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の目的は、炎症サイトカインIL-33が、抗腫瘍活性の強いTRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand)発現NK細胞を低下させるメカニズムを解析することである。ヒト検体を用いたin-vitro実験においてもIL-33との共培養により肝臓NK細胞の抗腫瘍効果は減弱した。このことは、IL-33を抑制することで、肝臓内NK細胞の抗腫瘍効果が維持されるメカニズムの解明に繋がる可能性を示唆する結果であった。
以上より、概ね順調に研究は進展していると判断する。

Strategy for Future Research Activity

新たに四塩化炭素を用いた肝臓線維化マウスモデルを用いて、炎症性サイトカインIL-33が肝内在性NK細胞のフェノタイプ、機能に与える影響の解析を追加する。本研究により、炎症サイトカインIL-33が、抗腫瘍活性の強いTRAIL 発現NK細胞を減弱させるメカニズムを明らかにし、肝内在性NK細胞へ与える悪影響を明らかにする。今後はIL-33の抑制機能を持つIL-37の効果やTRAIL陽性NK細胞内のシグナル解析を用いて解析し、より詳細にIL-33が持つ肝内在性NK細胞への影響を解明する。抗IL-33抗体や抗炎症性サイトカインIL-37を用いることで、門脈圧亢進症が併存する肝癌患者や肝癌肝切除後患者、門脈塞栓術後患者を対象とした炎症性サイトカイン制御による免疫維持療法の新規開発に繋がると考えている。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (17 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 7 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results)

  • [Journal Article] Effect of Abdominal Aortic Calcification on Recurrence Following Initial Hepatectomy for Colorectal Liver Metastases.2024

    • Author(s)
      Imaoka K, Ohira M, Shimomura M, Hattori M, Bekki T, Sato K, Imaoka Y, Akabane S, Nakano R, Yano T, Sakai H, Hirata F, Kuroda S, Tahara H, Ide K, Ishiyama K, Kobayashi T, Tanaka Y, Ohdan H.
    • Journal Title

      Anticancer Res.

      Volume: 44 Pages: 649-658

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Impact of a new liver immune status index among patients with hepatocellular carcinoma after initial hepatectomy2023

    • Author(s)
      Imaoka Yuki、Ohira Masahiro、Chogahara Ichiya、Bekki Tomoaki、Imaoka Kouki、Sato Koki、Doskali Marlen、Nakano Ryosuke、Yano Takuya、Hirata Fumihiro、Kuroda Shintaro、Tahara Hiroyuki、Ide Kentaro、Ishiyama Kohei、Kobayashi Tsuyoshi、Tanaka Yuka、Ohdan Hideki
    • Journal Title

      Annals of Gastroenterological Surgery

      Volume: 7 Issue: 6 Pages: 987-996

    • DOI

      10.1002/ags3.12702

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The aryl hydrocarbon receptor maintains antitumor activity of liver resident natural killer cells after partial hepatectomy in C57BL/6J mice2023

    • Author(s)
      Sato Koki、Ohira Masahiro、Imaoka Yuki、Imaoka Kouki、Bekki Tomoaki、Doskali Marlen、Nakano Ryosuke、Yano Takuya、Tanaka Yuka、Ohdan Hideki
    • Journal Title

      Cancer Medicine

      Volume: 12 Issue: 19 Pages: 19821-19837

    • DOI

      10.1002/cam4.6554

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Arteriosclerosis Decreases Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand Expression on Liver Natural Killer Cells in Living Donor Liver Transplantation2023

    • Author(s)
      Imaoka Kouki、Ohira Masahiro、Bekki Tomoaki、Sato Koki、Imaoka Yuki、Nakano Ryosuke、Yano Takuya、Sakai Hiroshi、Tanimine Naoki、Shimizu Seiichi、Doskali Marlen、Kuroda Shintaro、Tahara Hiroyuki、Ide Kentaro、Kobayashi Tsuyoshi、Tanaka Yuka、Ohdan Hideki
    • Journal Title

      Transplantation Proceedings

      Volume: 55 Issue: 4 Pages: 906-912

    • DOI

      10.1016/j.transproceed.2023.03.066

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Surgery-related disseminated intravascular coagulation predicts postoperative complications2023

    • Author(s)
      Imaoka Yuki、Ohira Masahiro、Imaoka Kouki、Bekki Tomoaki、Nakano Ryosuke、Kuroda Shintaro、Tahara Hiroyuki、Ide Kentaro、Kobayashi Tsuyoshi、Tanaka Yuka、Ohdan Hideki
    • Journal Title

      BMC Surgery

      Volume: 23 Issue: 1 Pages: 86-86

    • DOI

      10.1186/s12893-023-01986-9

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Impact of Geriatric Nutritional Risk Index After Initial Hepatectomy for Hepatocellular Carcinoma: a Retrospective Cohort Study with the Hiroshima Surgical Study Group of Clinical Oncology (HiSCO)2023

    • Author(s)
      Imaoka Yuki、Ohira Masahiro、Kobayashi Tsuyoshi、Honmyo Naruhiko、Hamaoka Michinori、Onoe Takashi、Abe Tomoyuki、Oishi Koichi、Inoue Masashi、Ohdan Hideki、Hiroshima Surgical study group of Clinical Oncology (HiSCO)
    • Journal Title

      Journal of Gastrointestinal Surgery

      Volume: NA Issue: 6 Pages: 1152-1158

    • DOI

      10.1007/s11605-023-05624-w

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Acute portal hypertension using portal vein ligation abrogates TRAIL expression of liver‐resident NK cells2022

    • Author(s)
      Imaoka Yuki、Sato Koki、Ohira Masahiro、Imaoka Kouki、Yano Takuya、Nakano Ryosuke、Tanaka Yuka、Ohdan Hideki
    • Journal Title

      Hepatology Communications

      Volume: 6 Issue: 9 Pages: 2551-2564

    • DOI

      10.1002/hep4.2017

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Impact of Abdominal Aortic Calcification After Major Hepatobiliary Pancreatic Surgery: A Retrospective Cohort Study.2022

    • Author(s)
      Imaoka Y, Ohira M, Sato K, Imaoka K, Bekki T, Nakano R, Kuroda S, Tahara H, Ide K, Kobayashi T, Tanaka Y, Ohdan H.
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 12 Pages: 5983-5989

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Assessing Anti-Tumor Activity of Liver NK Cells in Liver Fibrosis2024

    • Author(s)
      Yuki Imaoka, Masahiro Ohira, Kazunari Sasaki, and Hideki Ohdan
    • Organizer
      Academic surgical Congress (ASC)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The negative impact of liver fibrosis on the antitumor activity of liver natural killer cells2023

    • Author(s)
      Yuki Imaoka, Masahiro Ohira, Kazunari Sasaki, and Hideki Ohdan
    • Organizer
      American Transplant Congress
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] A New Liver Immune Status Index Among Hepatectomy For Hepatocellular Carcinoma2023

    • Author(s)
      Yuki Imaoka, Masahiro Ohira, Kazunari Sasaki, and Hideki Ohdan
    • Organizer
      American College of Surgeons(ACS) Clinical Congress
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Identifying High TRAIL-Expressing Liver NK Cells from Deceased and Living Donors for Effective Immunotherapy2023

    • Author(s)
      Yuki Imaoka, Masahiro Ohira, Kazunari Sasaki, and Hideki Ohdan
    • Organizer
      IPITX-IXA-CTRMS Congress
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Preserving Liver Natural Killer Cell Activity: Developing Novel Culture Techniques for "Off-the-Shelf" Cell Immunotherapy2023

    • Author(s)
      Yuki Imaoka, Masahiro Ohira, Kazunari Sasaki, and Hideki Ohdan
    • Organizer
      IPITX-IXA-CTRMS Congress
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 肝線維化は肝臓内NK細胞の抗腫瘍効果を減弱させる2023

    • Author(s)
      今岡祐輝,大平真裕, 別木智明,今岡洸輝,中野亮介,田中友加,大段秀樹
    • Organizer
      第123回日本外科学会定期学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Development of immune-status score in patients undergoing hepatocellular carcinoma after hepatectomy2023

    • Author(s)
      Yuki Imaoka, Masahiro Ohira, Koki Sato, Ryosuke Nakano, Shintaro Kuroda, Hiroyuki Tahara, Kentaro Ide, Tsuyoshi Kobayashi, YukaTanaka, Hideki Ohdan
    • Organizer
      第78回日本消化器外科学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] PI3K/AKTシグナル阻害に着目した肝ナチュラルキラー細胞療法の新規培養法の開発2023

    • Author(s)
      今岡祐輝,大平真裕,佐々木一成,大段秀樹
    • Organizer
      JDDW
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Portal hypertension inhibits the antitumor effect of liver-resident NK cells through IL-33 signal2022

    • Author(s)
      Yuki Imaoka, Masahiro Ohira, Hideki Ohdan
    • Organizer
      American Transplant Congress
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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