Development of a Novel Tailored Immunotherapy for Pancreatic Cancer Based on Tumor Vessel Maturation

• Project/Area Number: 22K16538
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 田上 聖徳 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (50721031)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: cancer immunotherapy / 腫瘍免疫 / 膵癌免疫療法

Outline of Research at the Start

本研究では膵癌モデルで血管シグナルを標的とする薬剤を用いて腫瘍血管の成熟を促すことで、腫瘍微小環境における膵癌の抑制的な免疫環境を改善し、免疫チェックポイント阻害薬と血管シグナル標的薬の併用療法の治療効果を確認する。腫瘍の遺伝子発現プロファイルから腫瘍血管に関連する遺伝子発現と免疫環境の関連を評価し、それぞれの症例における血管成熟化が期待できる薬剤の個別化選択を可能とする。膵癌の新規免疫療法の開発と同時に患者ごとに薬剤の選択を適切に行える個別化治療の確立を目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、腫瘍血管の形態の違いにより腫瘍に対する免疫療法の効果に違いがあるという仮説を証明する研究であり、2022年度は腫瘍血管に作用する抗VEGF剤を使用した大腸癌の組織標本を用いて、VEGFが腫瘍内の免疫微小環境に与える影響を解析し報告した(Hamada, Tanoue, et al. Scand J Gastroenterol. 2023)。その結果に基づき、本年度は血管形成に違いが生じると報告されているVEGFのisoformの違いに着目し、胃癌患者の免疫治療効果とVEGF isoformとの関連について調べた。VEGF isoformは、従来より正確な測定が可能な鹿児島大学血管病態解析学講座で開発されたオリジナルの測定キット(Yamakuchi, Tanoue, et al. PLoS One. 2023) を使用した。VEGF isoformは、胃癌の免疫治療効果予測の有用なマーカーになり得ることを示唆する結果であった。その結果をまとめ、論文を作成し現在投稿準備中である。さらに、胃癌の手術切除検体と血液検体を用いて、組織内の腫瘍血管の性状、免疫微小環境、血液内のVEGF isoform量との関連を検討する実験を遂行中であり、これにより、上記の免疫療法との関連に関する詳細なメカニズムを明らかにする予定である。さらに、腫瘍内の遺伝子変異、ネオアンチゲンが腫瘍血管に与える影響も探索中であり、こちらは大腸手術切除検体をシーケンサーで解析を行い、現在結果を検討中である。長期生存例と早期死亡例との比較で得られた候補遺伝子とネオアンチゲンを、組織検体を用いた血管性状や免疫環境の評価と関連があるかを検証し、同時にマーカーとしての可能性を探る。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

VEGF isoformの測定値にばらつきが多く、全ての行程を再度見直し問題点を検討したことや、次世代シーケンサーの結果の解析に時間を要したことなどによる。

Strategy for Future Research Activity

VEGF isoform、腫瘍血管の性状を膵臓癌の臨床検体で調べるとともに、in vivo, in vitroで膵癌免疫治療モデルを確立する。

Research Products

• [Journal Article] Vascular endothelial growth factor inhibitors promote antitumor responses via tumor microenvironment immunosuppression in advanced colorectal cancer. (2023)
  • Author(s): Hamada Y, Tanoue K, Kita Y, Tanabe K, Hokonohara K, Wada M, Hozaka Y, Oi H, Nakayama C, Higashi M, Arigami T, Mori S, Ohtsuka T.
  • Journal Title: Scand J Gastroenterol. Volume: - Issue: 9 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1080/00365521.2023.2194011
  • Peer Reviewed / Open Access