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胆膵癌における治療抵抗性獲得機序の解明とその克服による新規集学的治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 22K16541
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 55020:Digestive surgery-related
Research InstitutionNara Medical University

Principal Investigator

中川 顕志  奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (30812341)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
KeywordsCD200 / 胆膵癌 / 免疫療法 / 胆道癌 / 膵癌 / 治療抵抗性
Outline of Research at the Start

近年,抗PD-1抗体によるT細胞不活化経路阻害をはじめとした癌免疫療法が注目されている.我々は免疫回避機構関連分子でありながら,癌幹細胞性(cancer stemness)や上皮間葉系移行,抗癌剤耐性等への関与も示唆されているCD200/CD200R経路に着目した.胆膵癌におけるCD200発現の意義を切除標本,培養細胞,マウス皮下腫瘍モデルを用いて検討することにより,CD200を介した腫瘍免疫調節機序を解明し,新たな胆膵癌薬物療法の開発・臨床応用に向けた基礎的検証を行うことを目的とする.

Outline of Annual Research Achievements

胆膵癌は他の消化器悪性腫瘍と比較して予後不良であり,新規治療標的分子の同定と,既存の化学療法レジメンの有効活用を図ることが早急に求められている悪 性腫瘍の代表である.近年,癌治療における新たな潮流として免疫療法が注目されており,そのターゲットとしてT細胞不活化経路があげられる.免疫回避機構 には複数の分子の関与が示唆されてが,新たな標的分子として悪性黒色腫や白血病において発現が指摘されているT細胞不活化分子の一つであるCD200に着目した.
今年度は胆道癌切除標本を用いて,免疫染色,Real-time PCR,フローサイトメトリーなどの種々の免疫学的・分子生物学的手法によりCD200発現と臨床病理的因子,再発・予後との等の臨床的意義を解析した.胆道癌90例のパラフィンブロックを用いて,CD200のほかCD70,CD155,Nectin-4,HVEM等の候補となる複数の分子の腫瘍内発現と臨床病理学的因子や予後との関連を免疫染色を用いて検討した. また,膵癌の原発巣及び各種転移巣においてパラフィンブロック薄切切片の免疫染色を用いて,各種分子の発現と腫瘍内浸潤CD4+/CD8+T細胞, CD45RO+メモリーT細胞,FOXP-3等の各種腫瘍内浸潤免疫担当細胞発現と臨床病理学的因子との関連を分析し,集学的治療における免疫チェックポイント発現の腫瘍微小環境局所内での腫瘍免疫学的意義を検証した.その結果,膵癌術後肺転移巣では他の転移巣に比較し,腫瘍浸潤リンパ球数が有意に多く,CD8/Foxp3比も高値を呈しており,抗腫瘍免疫が活性化していると考えられた.一方,肺転移巣の腫瘍細胞にはPD-L1が高発現しており,TILsの高発現と併せて鑑み,免疫 チェックポイント阻害薬等によるこれらの制御が,膵癌肺転移に対する個別化治療として有効である可能性が示唆された.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

膵癌,胆道癌ともに免疫回避機構に関わる複数の候補分子についての検討を行っており,概ね予定通りに進捗している.

Strategy for Future Research Activity

膵胆道癌におけるCD200をはじめとする各種分子の発現と腫瘍内浸潤CD4+/CD8+T細胞,CD45RO+メモリーT細胞,FOXP-3等の各種腫瘍内浸潤免疫担当細胞発現との関連を分析し,集学的治療における免疫チェックポイント発現の腫瘍微小環境局所内での腫瘍免疫学的意義を解明する.また,凍結保存標本を用いてReal-time PCRを行い,HMGB1,CXCL10,CXCL16,IL-2,IL-15,IFN-γ,Granzyme-B等の各種免疫活性化因子,各種サイトカイン,ケモカイン等の発現を解析す る.CD200 及びメモリー細胞とこれらの局所免疫活性との関連について,特に早期再発例と無再発例あるいは再発後治療奏効例と無効例との比較から,CD200の機能を検討する.癌幹細胞との関連をCD44,CD133,CD24等のマーカーを用いた免疫染色や転写因子の検討から,治療抵抗性獲得の裏付け検証を行う.

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (49 results)

All 2023 2022

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 2 results) Presentation (38 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Pre- and postoperative C-reactive protein as a risk factor of organ/space surgical site infection after hepatectomy2023

    • Author(s)
      Yasuda Satoshi、Hokuto Daisuke、Kamitani Naoki、Matsuo Yasuko、Doi Shunsuke、Nakagawa Kenji、Nishiwada Satoshi、Nagai Minako、Terai Taichi、Sho Masayuki
    • Journal Title

      Langenbeck's Archives of Surgery

      Volume: 408 Issue: 1 Pages: 13-13

    • DOI

      10.1007/s00423-023-02760-4

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      Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi

      Volume: 119 Issue: 2 Pages: 95-102

    • DOI

      10.11405/nisshoshi.119.95

    • NAID

      130008158974

    • ISSN
      0446-6586, 1349-7693
    • Year and Date
      2022-02-10
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      Volume: 57 Issue: 12 Pages: 927-941

    • DOI

      10.1007/s00535-022-01919-y

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      Volume: 46 Issue: 6 Pages: 1465-1473

    • DOI

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      Volume: 8 Issue: 1 Pages: 61-61

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      Volume: 128 Issue: 2 Pages: 321-330

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      10.1038/s41416-022-02057-1

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      北東大督, 安田里司, 紙谷直毅, 松尾泰子, 土井駿介, 西和田 敏, 中川顕志,長井美奈子,寺井太一,庄 雅之
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      第77回日本消化器外科学会総会
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  • [Presentation] ロボット支援下膵体尾部切除の有用性と短期成績2022

    • Author(s)
      寺井太一, 長井美奈子, 中川顕志, 西和田 敏, 北東大督, 安田里司, 松尾泰子,紙谷直毅,土井駿介,庄 雅之
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      第77回日本消化器外科学会総会
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  • [Presentation] 腹腔鏡下肝切除における Clamp crush method による肝離断2022

    • Author(s)
      土井駿介, 北東大督, 安田里司, 紙谷直毅, 松尾泰子, 中川顕志, 西和田 敏,長井美奈子,寺井太一,庄 雅之
    • Organizer
      第77回日本消化器外科学会総会
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  • [Presentation] 十二指腸癌診療ガイドライン作成のポイント.2022

    • Author(s)
      庄 雅之, 中川顕志, 藤城光弘, 角嶋直美, 岡田健一, 堀松高博, 山上裕機,小寺泰弘
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      第60回日本癌治療学会学術集会
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  • [Presentation] 全国調査に基づく十二指腸癌外科治療指針.2022

    • Author(s)
      岡田健一, 中川顕志, 庄 雅之
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      第30回日本消化器関連学会週間(JDDW2022FUKUOKA)
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  • [Presentation] 切除不能局所進行膵癌(UR-LAPC)に対する集学的治療後の根治切除2022

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      長井美奈子, 中川顕志, 西和田 敏, 高木忠隆, 寺井太一, 北東大督, 安田里司,松尾泰子,池田直也,庄 雅之
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      第30回日本消化器関連学会週間(JDDW2022FUKUOKA)
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  • [Presentation] 高齢者に対する腹腔鏡下再肝切除術の安全性・妥当性の検討.2022

    • Author(s)
      安田里司, 北東大督, 紙谷直毅, 松尾泰子, 土井駿介, 中川顕志, 西和田 敏,長井美奈子,寺井太一,庄 雅之
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      第30回日本消化器関連学会週間(JDDW2022FUKUOKA)
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  • [Book] 患者・市民のための膵がん診療ガイド 2023年版2023

    • Author(s)
      一般社団法人日本膵臓学会膵癌診療ガイドライン改訂委員会
    • Total Pages
      264
    • Publisher
      金原出版
    • ISBN
      9784307204606
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  • [Book] 肝胆膵高難度外科手術 第3版2023

    • Author(s)
      一般社団法人日本肝胆膵外科学会
    • Total Pages
      384
    • Publisher
      医学書院
    • ISBN
      9784260051118
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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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