Development of novel immunotherapy targeting pleural macrophage subsets in malignant pleural mesothelioma

• Project/Area Number: 22K16572
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 河野 幹寛 九州大学, 大学病院, 助教 (00906323)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 悪性胸膜中皮腫 / 腫瘍内微小環境 / 腫瘍関連マクロファージ / 免疫療法 / 中皮腫

Outline of Research at the Start

申請者は悪性胸膜中皮腫（MPM）の前臨床モデルを用いた腫瘍免疫研究に従事してきた中で、マウスMPM同所性腫瘍モデルの腫瘍内微小環境（胸水）中のマクロファージに、腹腔内マクロファージと同様のsubsetがあることを発見した。MPM進展に伴って、そのsubsetの1つであるsmall pleural macrophages（SPM）が腫瘍免疫抑制性に働くM2 phenotypeを獲得していることを見出し、SPMが中皮腫の進行に関与している可能性が示唆された。本研究の目的は、マウスMPM腫瘍内微小環境におけるSPMの意義を明らかにし、SPMを標的とした新規免疫療法・集学的治療の開発を行うことである。

Outline of Annual Research Achievements

免疫チェックポイント阻害剤など各種治療の進歩にも関わらず、悪性胸膜中皮腫（MPM）の予後は依然として極めて不良であり、新たな治療法の開発が急務である。腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、様々な癌種において悪性度に関与しており、これを標的とした治療の有効性がマウスなどの前臨床モデルを用いた研究で報告されているが、一般臨床への応用には未だ至っていない。
同所性中皮腫マウスモデルの腫瘍内（胸水中）免疫微小環境をFlow cytometryで解析し、胸水中のマクロファージに2つのサブセット（単球由来のsmall pleural macrophages：SPMと組織常在性のlarge pleural macrophages：LPM）を同定した。SPMは腫瘍投与後、腫瘍微小環境で急速に増加し、腫瘍進展に伴いCD206陽性となり、M2様TAMの大部分に寄与した。SPM M2様TAMは腫瘍形成能を有した。未治療の悪性胸膜中皮腫患者の胸水・腫瘍の解析から、SPMの遺伝子シグネチャーの同定を試みた。特異的な治療標的となる可能性がある複数の遺伝子のうち、TREM2遺伝子の欠失はSPM M2様TAMの減少をもたらし、代償的にLPMが増加し、腫瘍増殖が抑制された。
SPM M2様TAMは、悪性胸膜中皮腫に対する新規免疫療法の標的となりうることが示唆された。SPMを標的とした新規免疫療法を臨床応用できるよう、さらなる検討を行っているところである。

Research Products

• [Journal Article] Defining and targeting tumor-associated macrophages in malignant mesothelioma (2023)
  • Author(s): Wu Licun、Kohno Mikihiro、Murakami Junichi、Zia Amin、Allen Jonathan、Yun Hana、Chan Meilin、Baciu Cristina、Liu Mingyao、Serre-Beinier Veronique、De Palma Michele、Felley-Bosco Emanuela、Yeung Jonathan、Pugh Trevor J.、de Perrot Marc
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 120 Issue: 9
  • DOI: 10.1073/pnas.2210836120
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Skeletal muscle area predicts the outcomes of non-small-cell lung cancer after trimodality therapy (2023)
  • Author(s): Watanabe Kenji、Kinoshita Fumihiko、Takenaka Tomoyoshi、Nagano Taichi、Oku Yuka、Kosai Keisuke、Ono Yuki、Haratake Naoki、Kohno Mikihiro、Kamitani Takeshi、Yoshitake Tadamasa、Okamoto Tatsuro、Shimokawa Mototsugu、Ishigami Kousei、Yoshizumi Tomoharu
  • Journal Title: Interdisciplinary CardioVascular and Thoracic Surgery Volume: 36 Issue: 2
  • DOI: 10.1093/icvts/ivad020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic Impact of C-Reactive Protein-to-Lymphocyte Ratio in Non-small Cell Lung Cancer: A Propensity Score-Matching Analysis (2023)
  • Author(s): Nagano Taichi、Kinoshita Fumihiko、Hashinokuchi Asato、Matsudo Kyoto、Watanabe Kenji、Takamori Shinkichi、Kohno Mikihiro、Miura Naoko、Shimokawa Mototsugu、Takenaka Tomoyoshi、Yoshizumi Tomoharu
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: 30 Issue: 6 Pages: 3781-3788
  • DOI: 10.1245/s10434-023-13250-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Is radical local therapy effective in postoperative recurrent <scp><i>EGFR</i></scp>‐mutated non‐small cell lung cancer? (2023)
  • Author(s): Takenaka Tomoyoshi、Yano Tokujiro、Yamazaki Koji、Okamoto Tatsuro、Hamatake Motoharu、Takamori Shinkichi、Kohno Mikihiro、Miura Naoko、Shimokawa Mototsugu、Yoshizumi Tomoharu、Kyushu University Lung Surgery Study Group
  • Journal Title: Thoracic Cancer Volume: 14 Issue: 18 Pages: 1660-1667
  • DOI: 10.1111/1759-7714.14911
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of radiological and pathological tumor sizes in resected non-small cell lung cancer (2023)
  • Author(s): Nagano Taichi、Takamori Shinkichi、Hashinokuchi Asato、Matsydo Kyoto、Kohno Mikihiro、Miura Naoko、Takenaka Tomoyoshi、Kamitani Takeshi、Shimokawa Mototsugu、Ishigami Kousei、Oda Yoshinao、Yoshizumi Tomoharu
  • Journal Title: General Thoracic and Cardiovascular Surgery Volume: 71 Issue: 12 Pages: 708-714
  • DOI: 10.1007/s11748-023-01938-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transducin Beta-Like 2 is a Potential Driver Gene that Adapts to Endoplasmic Reticulum Stress to Promote Tumor Growth of Lung Adenocarcinoma. (2023)
  • Author(s): Kosai K, Masuda T, Kitagawa A, Tobo T, Ono Y, Ando Y, Takahashi J, Haratake N, Kohno M, Takenaka T, Yoshizumi T, Mimori K.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 30(12) Issue: 12 Pages: 7538-7548
  • DOI: 10.1245/s10434-023-13864-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Granzyme B (GZMB)-Positive Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Lung Adenocarcinoma: Significance as a Prognostic Factor and Association with Immunosuppressive Proteins (2023)
  • Author(s): Kinoshita Fumihiko、Takada Kazuki、Wakasu Sho、Saito Shunichi、Hashinokuchi Asato、Matsudo Kyoto、Nagano Taichi、Akamine Takaki、Kohno Mikihiro、Takenaka Tomoyoshi、Shimokawa Mototsugu、Oda Yoshinao、Yoshizumi Tomoharu
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: 30 Issue: 12 Pages: 7579-7589
  • DOI: 10.1245/s10434-023-14085-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of Chronic Obstructive Pulmonary Disease on the Long-term Prognosis of Patients Undergoing Lobectomy for Non-small-cell Lung Cancer: A Propensity Score-matched Analysis (2023)
  • Author(s): MATSUDO KYOTO、TAKENAKA TOMOYOSHI、HASHINOKUCHI ASATO、NAGANO TAICHI、KINOSHITA FUMIHIKO、TAKAMORI SHINKICHI、AKAMINE TAKAKI、KOHNO MIKIHIRO、MIURA NAOKO、YOSHIZUMI TOMOHARU
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 43 Issue: 11 Pages: 5215-5222
  • DOI: 10.21873/anticanres.16723
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Relationship between consolidation tumor ratio and tumor‐infiltrating lymphocytes in small‐sized lung adenocarcinoma (2022)
  • Author(s): Ono Yuki、Tagawa Tetsuzo、Kinoshita Fumihiko、Haratake Naoki、Takada Kazuki、Kohno Mikihiro、Takenaka Tomoyoshi、Kamitani Takeshi、Shimokawa Mototsugu、Oda Yoshinao、Mori Masaki、Yoshizumi Tomoharu
  • Journal Title: Thoracic Cancer Volume: 13 Issue: 15 Pages: 2134-2141
  • DOI: 10.1111/1759-7714.14524
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical significance of the combination of preoperative SUVmax and CEA in patients with clinical stage IA lung adenocarcinoma (2022)
  • Author(s): Hashinokuchi Asato、Haratake Naoki、Takenaka Tomoyoshi、Matsudo Kyoto、Nagano Taichi、Watanabe Kenji、Kosai Keisuke、Oku Yuka、Ono Yuki、Takamori Shinkichi、Kohno Mikihiro、Baba Shingo、Ishigami Kousei、Yoshizumi Tomoharu
  • Journal Title: Thoracic Cancer Volume: 13 Issue: 18 Pages: 2624-2632
  • DOI: 10.1111/1759-7714.14599
  • Peer Reviewed / Open Access