担がんマウスの心理社会的ストレスと嗅覚障害に対する鎮痛薬の効果

Research Project

Project/Area Number	22K16596
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 55050:Anesthesiology-related
Research Institution	Nihon University
Principal Investigator	梶原一絵日本大学, 医学部, 助手 (30908942)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Discontinued (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000) Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000) Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords	膵癌マウス / 心理社会的ストレス / 嗅覚障害 / デュロキセチン / 抗うつ薬
Outline of Research at the Start	近年，がんに対する治療方針の多様化から，患者に適したサポーティブケアが求められている。本研究では，担がん状態における嗅覚障害の発症メカニズムならびに孤独が及ぼす影響を担がんモデルを用いて明らかにし，さらに治療法についても検討する。当該研究で得られた基礎的根拠に基づき，将来的にはがん患者への早期介入へ繋がり，生活の質（QOL）の向上のみならず，がんに対する積極的治療が可能となり得ると考える。
Outline of Annual Research Achievements	近年，がんに対する治療方針の多様化から，患者に適したサポーティブケアが求められている。対象としてはがん性疼痛やがん悪液質，うつや睡眠障害，味覚・嗅覚障害など多岐に渡るが，これまでに適応外の抗うつ薬が担がんマウスに対して抗腫瘍効果のみならず，疼痛緩和や悪液質の軽減，食欲低下・体重減少の遅延，生存期間の延長に寄与することを報告してきた。一方，嗅覚障害や心理社会的ストレス（なかでも孤独）はがん治療の中断を余儀なくされる場合も多く深刻な問題であるが，がん患者における嗅覚障害の病態解明や治療法の開発，孤独が及ぼす影響に関する詳細な解析は進んでいない。当該年度においては，まず膵癌モデルにおける嗅覚異常メカニズムを明らかにするため，嗅上皮から嗅球，大脳の組織学的な解析を行った。その結果，①嗅球腹側の神経僧坊細胞において有意な変性細胞が生じること，②デュロキセチン投与によって変性細胞数が有意に低下することを見出した。興味深いことに嗅球腹側の神経細胞は学習による匂い（食欲）に関係していることが知られ，腹側神経細胞の変性が匂いを介した食欲低下に関わっている可能性が示唆された。次に，膵癌マウスに対して埋没テストによる嗅覚の機能的解析を行ったところ，嗅球変性神経細胞数が多いコントロール群においては，餌を見つけるまでの時間が短く，デュロキセチン投与群では餌を見つけるまでの時間が非投与群よりも長くなることが明らかとなった。このことは，デュロキセチンによる神経細胞変性数の減少が嗅覚過敏の緩和に関与した可能性が示唆された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 嗅覚障害の病態解明に関しては，嗅球腹側の神経僧坊細胞における変性が関係している可能性を明らかにしたが，研究時間が不足していたため、今年度中に行うことができなかった。その変性細胞がどのようなメカニズムで生じるのかを今後明らかにする必要がある。
Strategy for Future Research Activity	①嗅球のアミン解析の結果，膵癌マウス（非投与群）では健常マウスと比較してドーパミン濃度が低下し，膵癌マウスへのデュロキセチン投与群でドーパミン濃度の低下が抑制される可能性が出てきた。もう少し頭数を増やして解析を行うとともに，嗅球のドーパミン濃度低下と神経細胞変性の因果関係を証明するためにin vitroの実験系を構築する。 ②心理社会的ストレス（単頭飼育）と多頭飼育群における組織学的解析（腫瘍の浸潤・転移，腹膜播種の程度，末梢神経浸潤・脈管侵襲の程度や炎症細胞の局所浸潤の程度など）を引き続き検討する。また，両群における血中ストレスホルモンと脳内アミンの動態も引き続き比較検討する。