| Project/Area Number |
22K16614
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 55050:Anesthesiology-related
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
堀井 靖彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90882720)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
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| Keywords | モルヒネ誘発性術後慢性痛 / 痛覚プライミング / EPAC / モルヒネ / 術後慢性痛 / オピオイド |
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| Outline of Research at the Start |
術後慢性痛は術後患者の10-40%に発症し、生活の質を著しく低下させる。術前からオピオイドを使用する患者では術後慢性痛の頻度が高いが、その神経メカニズムは不明である。痛覚プライミングは、組織炎症が消退した後も知覚神経の過剰応答が残存する現象で、痛覚プライミング状態下に侵害刺激が加わると、疼痛持続期間が著しく延長する。オピオイドは耐性や痛覚過敏を引き起こすだけでなく、痛覚プライミングを誘導すると言われている。本研究は、術前に投与されたオピオイドが痛覚プライミングを誘導し、術後痛を慢性化させる可能性を検証し、EPAC1/EPAC2をはじめとする分子メカニズムを解明することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
術後痛が3ヶ月以上持続する病態を術後慢性痛と呼び、手術を受けた患者の10-40%に治療が必要な術後慢性痛が生じている。術後慢性痛は、術後の生活の質に悪影響を及ぼし大きな社会問題となっている。術前のオピオイド使用が術後慢性痛の危険因子であることが証明されているが、そのメカニズムは解明されていない。
本研究は、オピオイドが痛覚プライミングを誘発し、術前に痛覚プライミングの状態にあることが術後痛の慢性化を引き起こすのではないかと考え、その機序を明らかにすることを目的とする。痛覚プライミングとは、一次知覚神経の侵害刺激応答が変化し、一過性の刺激 に対して長期的な痛覚過敏が持続する現象である。我々は、モルヒネの連続投与が痛覚プライミングを引き起こすモルヒネ誘発痛覚プライミングを作成し、この状態に足底切開モデル を作成することで、足底切開後の痛覚過敏が慢性化するモルヒネ誘発術後慢性痛モデルを確立した。同モデルにおいて、切開創周囲の知覚を支配する第4・第5腰髄後根神経節(DRG)を採取し組織切片を作成し、in situ ハイブリダイゼーション法(RNA scope法)によりExchange protein directly activated by cAMP(EPAC)2陽性ニューロンを可視化した。また、ウエスタンブロッティングによりEPAC2の発現量を定量した。その結果、ウエスタンブロッティングでEPAC2の発現の増加を認めた。
本研究の成果をもとに、引き続きEPAC2を介した術後慢性痛の発症機序の全容を解明し、その標的薬が術後慢性痛の新たな治療薬となる可能性について提案する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
モルヒネ誘発性痛覚プライミングモデルラットを作成し、切開創周囲の知覚を支配する第4・第5DRGを採取した。組織切片を作成し、免疫組織化学法により EPAC1/EPAC2陽性ニューロンの可視化を行なったが困難であったため時間がかかった。代替手法として、in situ ハイブリダイゼーション法(RNA scope法)の確立に時間がかかった。また、ウエスタンブロッティングによりEPAC1の発現量の定量も困難であったため、予想していたより時間がかかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
モルヒネ誘発性痛覚プライミングモデルラットにおいて、EPAC1の発現量の定量を、real-time PCR法を用いて行う予定である。
また、EPAC1/EPAC2阻害剤をモルヒネ誘発性痛覚プライミングモデルラットに投与し、モルヒネ誘発性痛覚プライミング発症の有無を行動解析、in situ ハイブリダイゼーション法(RNA scope法)にてそれぞれ検証する。
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