肥満病態に着目した敗血症重症化機序の解明と治療応用

Research Project

Project/Area Number	22K16639
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 55060:Emergency medicine-related
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	趙晃済京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (00706707)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000) Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000) Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords	敗血症 / 肥満症
Outline of Research at the Start	COVID-19パンデミックに伴い肥満が感染症の経過に影響を与える因子として注目されている。本研究は、未だ不明な点が多い敗血症の病態を、近年脂肪細胞からも分泌され多彩な生理活性作用を持つとされるアドレノメデュリン(以下AM)の脂肪特異的ノックアウトマウスの表現型解析を通じて明らかにし、AMの治療応用を検討することを目的とする。本研究は従来慢性期疾患とされてきた肥満症と急性期疾患をリンクさせる独自性の高いトランスレーショナルリサーチであり、本邦において肥満症は昨今増加傾向のため、公衆衛生的にも意義深いものである。
Outline of Annual Research Achievements	新型コロナによる研究活動制限のため計画が遅れていたが、まず本研究の大きな2つのテーマの1つ目であるAM脂肪特異的ノックアウトマウスにおける基本プロファイル確認については、aP2-creおよびadiponectin-creをそれぞれ用いた異なる2系統の脂肪組織特異的AMノックアウトマウス、そして肝臓でAMを産生するAM過剰発現トランスジェニックマウスを用いて、これらの体長、体重、血圧、食餌量、血液生化学検査、AM血中濃度、AM組織発現、心エコー、尿中カテコラミン、臓器の遺伝子学的検討(心臓、肺、大動脈、腎臓、肝臓、内臓脂肪、皮下脂肪、褐色脂肪を想定)などの評価を可及的に行った。一方で臓器の組織学的、免疫学的評価については十分な検討を加えるに至らなかった。また新しくAM脂肪特異的ノックアウトマウスとAM過剰発現トランスジェニックマウスの交配によって、欠損している表現型が回復する現象が確認できた。これは治療薬としての可能性を示唆するものである。次に本研究のテーマ２つめとして敗血症ショックモデルの作成と解析については、通常食飼育および高脂肪食負荷環境の野生型マウスとAM脂肪特異的ノックアウトマウスにおいて敗血症モデルを作成し、その表現型の解析を通じて、敗血症重症化の機構を探るものである。敗血症モデルとしてはcecum ligation puncture法およびLPS腹腔内投与法で行い、対照群に盲腸の膨出のみを加えたSham 群や生食投与群を併設し、両群において一定時間ごとに生存率、血行動態の解析、臓器障害、血中サイトカイン濃度および脂肪組織をはじめとする各臓器におけるサイトカインなどの炎症関連遺伝子発現、炎症細胞浸潤などの解析を行うことを予定していた。こちらについてもAM脂肪特異的ノックアウトマウスとAM過剰発現トランスジェニックマウスの交配群で死亡率に改善の傾向が見られた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 新型コロナの影響残存と、マウスの交配に難渋し、個体数の確保が困難であったことから想定通り研究が進まなかった
Strategy for Future Research Activity	実験用マウスの系統が多岐にわたるため、入念に管理し計画的におこなっていく