| Project/Area Number |
22K16650
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高見 浩数 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50548625)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
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| Keywords | 胚細胞腫 / 中枢神経 / ゲノム構造異常 / ロングリードシークエンス / 腫瘍マーカー / メチル化解析 / RNAシークエンス / 発現解析 / コピー数異常 |
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| Outline of Research at the Start |
中枢神経胚細胞腫(CNSGCT)は小児・AYA世代に好発し、我が国において2番目に頻度の高い小児悪性脳腫瘍であるが、その発生機序は未解明である。ジャーミノーマでは半数以上の症例で遺伝子変異が見つかった一方で予後が悪い非ジャーミノーマ症例においては変異が乏しいことが判明した。標的治療につながる特定のゲノム異常が同定できていない。
頭蓋内胚細胞腫ゲノム解析コンソーシアムに存在する豊富で貴重な凍結検体・臨床データベースを用い、世界に先駆けて治療ターゲットの探索・同定と、その先にある標的治療に運ぶことがこの研究の主眼である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
31症例の中枢神経胚細胞腫について構造異常の解明のためにNanoporeシークエンサーを用いたロングリードシークエンスを行った。シークエンスクオリティは良好であり、解析を行っている。
これまでにエキソームシークエンスによって遺伝子変異と欠失の特定されているUSP28遺伝子において、プロモーター領域とエキソン1,2を含む欠失を発見した。他にPRKN遺伝子やSMARCA4遺伝子、PTPRT遺伝子に構造異常を認めた。それぞれ1症例ずつであり、複数の症例にわたるrecurrentな構造異常は見られなかった。今後、これらの構造異常解析がどの程度の頻度で見られるのか、また病的意義があるのか、について多数症例で検証する予定である。
また、ロングリードシークエンスによってアレルごとのメチル化を解析している。具体的にはインプリンティング遺伝子のメチル化の状態を調べることによって腫瘍発生の生物学的な解明につながると考えている。
同時に、繰り返し配列の変化についても解析している。繰り返し配列の変化が腫瘍発生に寄与するという報告が他疾患で見られており、胚細胞腫での検証を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定していたロングリードシークエンスは31症例において完了し、データの取得も成功している。現在はこのデータにおいて、
①構造異常の解析 ②アレルごとのメチル化解析 ③繰り返し配列の解析
をメインに行っている。解析結果が出てきている段階であり、おおむね順調と判断している。これらの解析により、
①中枢神経胚細胞腫の原因となるゲノム異常の解明 ②中枢神経胚細胞腫の発生に関わる病態の解明
につながると考えている。これからも解析を続ける予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
中枢神経胚細胞腫のロングリードシークエンスによる
①構造異常の解析 ②アレルごとのメチル化の状態の解析 ③繰り返し配列の解析
により、これまで遺伝子変異だけでは説明がついてこなかった中枢神経胚細胞腫の原因を同定することを目標にしている。同時に中枢神経胚細胞腫は始原生殖細胞が起源細胞とされており、ヒトの発生段階の細胞に酷似する生物学的特徴を持っていると考えられている。アレルごとのメチル化状態を解明することで、特にヒト発生の段階でインプリンティング遺伝子のメチル化が大きく変化することを利用し、中枢神経胚細胞腫の発生のメカニズムの検証につなげることを目標にしている。今後も研究を続ける予定である。
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