| Project/Area Number |
22K16655
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
山口 純矢 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (70936591)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
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| Keywords | 中枢神経系原発悪性リンパ腫 / MYD88 L265P / CD79B Y196 / MYD88 / CD79B |
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| Outline of Research at the Start |
CD79B Y196変異が中枢神経系原発悪性リンパ腫(PCNSL)のR-MPV療法に対する反応性のpredictive markerであることを見出したが、CD79B Y196変異を有さない症例では、いまだに予後不良であることも浮き彫りとなり、これらの症例に対する新たな治療法の研究開発がアンメットニーズとして考えられた。本研究では、CD79B Y196変異がR-MPV療法の感受性に作用するメカニズムを明らかにし、また、CRISPR screeningを行いCD79B 野生型PCNSLのアキレスを、全ゲノムを対象に検索することを目的とし、新規テーラーメード療法の開発の礎とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
中枢神経系原発悪性リンパ腫におけるCD79B Y196変異により、標準治療であるR-MPV療法の感受性の違いが生まれるメカニズムを探索するため、まずCD79B Y196変異による腫瘍の表現型の変化を解析するため、NCBIのデータベースより中枢神経系原発悪性リンパ腫のRNA-seq、Whole exsome sequenceデータを入手した。CD79B Y196変異の有無により遺伝子発現度の変化の解析を行なった。GSEA解析、Metascape解析を行い、CD79BY196変異によりenrichしてくるgenesetの中から、治療反応性と関連しうるgenesetを抽出した。
現在入手可能な中枢神経系原発悪性リンパ腫の細胞株は、MYD88 L265P変異とCD79BY196変異を保有しておらず、中枢神経系原発悪性リンパ腫のbiologyを反映できていない問題点があった。腫瘍のbiologyをより反映していることで注目されているPDXモデルは、中枢神経系原発悪性リンパ腫においても樹立可能であることが報告されている。手術で採取した腫瘍検体を処理し、免疫不全マウスの脳内に接種し一定期間飼育した後に、MRIで腫瘍が脳内に増大していること、その後の脳組織のHE染色で腫瘍細胞が生着していることを確認した。本PDXモデルは、今後のin vivoの検証で活用する、
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
コロナ禍による影響もあり、研究開始年度に遅れが生じたが、それ以降は概ね予定通りに進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでのRNA-seqデータの解析から、CD79B Y196変異による中枢神経系原発悪性リンパ腫の腫瘍微小環境内に浸潤する免疫細胞のランドスケープの変化に着目している。そこで、今後はbulk RNA-seqのデータから、デコンボリューションにより構成される免疫細胞のポピュレーションを推定する。さらに臨床検体のFFPEを用いて免疫組織染色を行い、バリデーションを行う予定である。可能であれば、新規の症例を生検検体に対して免疫細胞系マーカーの多重染色を行いFlow cytometryで、腫瘍微小環境に浸潤する免疫細胞のプロファイリングを行う予定である。
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