髄膜腫微小環境におけるSiglec-15を標的とした治療開発

• Project/Area Number: 22K16663
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56010:Neurosurgery-related
• Research Institution: Oita University
• Principal Investigator: 札場 博貴 大分大学, 医学部, 助教 (00772930)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
• Keywords: 髄膜腫 / Siglec-15

Outline of Research at the Start

髄膜腫に対する免疫チェックポイント阻害療法はいまだ開発途上であるが、近年新たな治療標的として、Siglec-15が報告された。Siglec-15とPD-L1は相互排他的な発現傾向を示し、抗PD-1抗体療法後の再発固形腫瘍患者に対する抗Siglec-15抗体療法の有効性が臨床試験で示唆されている。本研究では、髄膜腫の腫瘍微小環境におけるSiglec-15の意義を探索し、治療標的となりうるか検証する。本研究を通して、髄膜腫への新たな治療展開に導く前臨床試験を行う。

Outline of Annual Research Achievements

Siglecはシアル酸と結合する細胞表面タンパク質であり、Siglec-15はPD-L1と類似した免疫調整機構を持つ。Siglec-15は、腫瘍細胞や腫瘍関連マクロファージに発現する新たな免疫チェックポイント分子であり、また、Siglec-15とPD-L1は相互排他的な発現傾向を示す。
これまで髄膜腫の50切除検体のSiglec-15発現を免疫組織化学染色で検証した。悪性髄膜腫7検体のうち6例でPD-L1発現の発現がない一方、Siglec-15は強発現していた。また、髄膜腫細胞株に関して、Western blottingでSiglec-15、PD-L1発現を検証した。生存曲線を評価したが、現在のサンプル数では有意な結果は得られなかった。
また、ヒト由来の悪性髄膜腫細胞株2種(HKBMM,IOMM-Lee)とマウス由来の悪性髄膜腫細胞株(MGS2)を検証したところ、IOMM-Leeにおいて、PD-L1に加え、Siglec-15の発現も確認された。PD-1/PD-L1経路阻害と抗Siglec-15療法を併用することにより、強い抗腫瘍効果が得られる可能性が示唆された。一方、MGS2では、Siglec-15はわずかに発現がある一方、PD-L1のタンパク発現はみられなかった。
本年度は動物モデルの評価を行った。MGS2をFVBマウスへ頭蓋内移植および皮下移植したところ、それぞれで腫瘍形成を確認できた。免疫組織化学染色で、頭蓋内移植モデルおよび皮下腫瘍モデルの組織中のSiglec-15、PD-L1発現や免疫細胞の浸潤などを評価した。動物モデルにおける移植至適細胞数や増殖速度が分かったため、次年度に抗体薬を使用し、治療効果と微小環境の変化を評価する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

動物モデルは順調に樹立できたため、次年度に治療薬の評価を行う。

Strategy for Future Research Activity

マウスへのMGS2移植モデルに対する、治療実験に移行する。

Research Products

• [Journal Article] Evaluation of Decision Support in An Acute Neurosurgical Care Unit by Using A Brain Tumor-specific ACP Leaflet (2024)
  • Author(s): Fudaba Hirotaka、Sato Chizuru、Hayashi Chihaya、Aoyagi Mizuho、Abe Kayo、Momii Yasutomo、Kawasaki Yukari、Aso Daigo、Matsushita Wataru、Takao Kunpei、Yanagida Masayuki、Anan Mitsuhiro、Hata Nobuhiro、Inoue Ryo、Fujiki Minoru
  • Journal Title: Palliative Care Research Volume: 19 Issue: 4 Pages: 285-291
  • DOI: 10.2512/jspm.19.285
  • ISSN: 1880-5302
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chimeric oncolytic adenovirus to break away from neutralizing antibodies (2024)
  • Author(s): Sanchez Gil Judit、Fudaba Hirotaka、Wakimoto Hiroaki
  • Journal Title: Molecular Therapy Volume: 32 Issue: 4 Pages: 875-877
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2024.03.017
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Clinicopathologic analysis of pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation: a multi-institutional cohort study by the Kyushu Neuro-Oncology Study Group (2023)
  • Author(s): Yamashita Shinji、Takeshima Hideo、Hata Nobuhiro、Fudaba Hirotaka、(著者省略)、Sangatsuda Yuhei、Yoshimoto Koji、Hanaya Ryousuke、Mukasa Akitake、Suzuki Kohei、Yamamoto Junkoh、Negoto Tetsuya、Nakamura Hideo、Momii Yasutomo、Fujiki Minoru、Abe Hiroshi、Masuoka Jun、Abe Tatsuya、Matsuo Takayuki、Ishiuchi Shogo
  • Journal Title: Journal of Neuro-Oncology Volume: 162 Issue: 2 Pages: 425-433
  • DOI: 10.1007/s11060-023-04310-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multidrug chemotherapy, whole-brain radiation and cytarabine therapy for primary central nervous system lymphoma in elderly patients with dose modification based on geriatric assessment: study protocol for a phase II, multicentre, non-randomised study (2023)
  • Author(s): Yamasaki Fumiyuki、Fudaba Hirotaka、Asano Kenichiro、(著者省略)、Yasutomo Momii、Kawasaki Yukari、Kakuta Kiyohide、Katayama Kosuke、Tanaka Kazuhiro、Nagashima Hiroaki、Tsukamoto Yoshihiro、Ideguchi Makoto、Nishizaki Takafumi、Kurozumi Kazuhiko、Hosoya Tomohiro、Akita Tomoyuki、Kambe Atsushi
  • Journal Title: BMJ Open Volume: 13 Issue: 4 Pages: e071350-e071350
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2022-071350
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Monophasic-quadri-burst stimulation robustly activates bilateral swallowing motor cortices (2023)
  • Author(s): Fujiki Minoru、Hata Nobuhiro、Anan Mitsuhiro、Matsushita Wataru、Kawasaki Yukari、Fudaba Hirotaka
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 17 Pages: 1163779-1163779
  • DOI: 10.3389/fnins.2023.1163779
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Quantitative GABA magnetic resonance spectroscopy as a measure of motor learning function in the motor cortex after subarachnoid hemorrhage (2023)
  • Author(s): Sugita Kenji、Anan Mitsuhiro、Matsuta Hiroyuki、Shimomura Tsuyoshi、Fudaba Hirotaka、Hata Nobuhiro、Fujiki Minoru
  • Journal Title: Frontiers in Neurology Volume: 14 Pages: 1173285-1173285
  • DOI: 10.3389/fneur.2023.1173285
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oncolytic virus therapy for malignant gliomas: entering the new era (2023)
  • Author(s): Fudaba Hirotaka、Wakimoto Hiroaki
  • Journal Title: Expert Opinion on Biological Therapy Volume: 23 Issue: 3 Pages: 269-282
  • DOI: 10.1080/14712598.2023.2184256
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] High D-Dimer Concentration Is a Significant Independent Prognostic Factor in Patients with Acute Large Vessel Occlusion Undergoing Endovascular Thrombectomy (2022)
  • Author(s): Hisamitsu Yoshinori、Kubo Takeshi、Fudaba Hirotaka、Sugita Kenji、Fujiki Minoru、Ide Satomi、Kiyosue Hiro、Hori Yuzo
  • Journal Title: World Neurosurgery Volume: 160 Pages: e487-e493
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2022.01.052
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mycotic pseudoaneurysm in the internal carotid artery secondary to cranial base abscess diagnosed with optic neuritis: a case report (2022)
  • Author(s): Aso Daigo、Fudaba Hirotaka、Hisamitsu Yoshinori、Kubo Takeshi、Fujiki Minoru
  • Journal Title: British Journal of Neurosurgery Volume: - Pages: 1-4
  • DOI: 10.1080/02688697.2022.2090503
  • Peer Reviewed
• [Presentation] BRAF/MEK阻害療法が著効したBRAFV600E変異乳頭型頭蓋咽頭腫の1例 (2025)
  • Author(s): 柳田 暢志、札場 博貴、松田 浩幸、籾井 泰朋、秦 暢宏、安高 拓弥、藤木 稔
  • Organizer: 第149回日本脳神経外科学会九州支部会
• [Presentation] 膠芽腫の治癒に向けた腫瘍溶解性ヘルペスウイルスとDNA損傷応答阻害薬の併用療法 (2024)
  • Author(s): 札場 博貴、脇本 浩明, Robert L. Martuza, Samuel D. Rabkin
  • Organizer: 第24回日本分子脳神経外科学会
• [Presentation] 急性期病棟での脳腫瘍患者へのACPサポートにむけたリーフレット開発と多職種連携 (2024)
  • Author(s): 札場 博貴、佐藤 千鶴、林 知玻也、大海 聖子、籾井 泰朋、川﨑 ゆかり、阿南 光洋、秦 暢宏、井上 亮、藤木 稔
  • Organizer: 第2回脳腫瘍支持療法研究学術集会
• [Presentation] 脳腫瘍患者へのadvance care planningサポート体制の確立に向けた急性期脳神経外科病棟の取組み (2024)
  • Author(s): 札場 博貴、佐藤 千鶴、籾井 泰朋、川﨑 ゆかり、髙尾 薫平、柳田 暢志、阿南 光洋、秦 暢之、井上 亮、藤木 稔
  • Organizer: 第83回日本脳神経外科学会学術総会
• [Presentation] 膠芽腫に対する腫瘍溶解性ヘルペスウイルスとDNA損傷応答阻害薬の併用療法の検証 (2024)
  • Author(s): 札場 博貴、脇本 浩明, Robert L. Martuza, Samuel D. Rabkin
  • Organizer: 第2回日本ウイルス療法学会学術集会
• [Presentation] Significance of Siglec-15 in the Brain Tumor Microenvironment (2024)
  • Author(s): Masayuki Yanagida, Hirotaka Fudaba, Kunpei Takao, Yasutomo Momii, Mitsuhiro Anan, Nobuhiro Hata, and Minoru Fujiki
  • Organizer: 第16回南韓国九州脳神経外科学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脳腫瘍患者へのACPサポート体制の確立に向けた大分大学脳神経外科病棟の取組み (2024)
  • Author(s): 札場 博貴、佐藤 千鶴、安倍 加代、籾井 泰朋、川﨑 ゆかり、髙尾 薫平、柳田 暢志、阿南 光洋、秦 暢宏、井上 亮、藤木 稔
  • Organizer: 第42回日本脳腫瘍学会学術集会
• [Presentation] Oncolytic Herpes Simplex Virus Combinations with DNA Damage Response Inhibitors to Treat Glioblastoma (2023)
  • Author(s): Hirotaka Fudaba, Robert L. Martuza, and Samuel D. Rabkin
  • Organizer: The 15th International Oncolytic Virotherapy Conference
  • Int'l Joint Research