| Project/Area Number |
22K16665
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
池谷 直樹 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (30644611)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | てんかん / グリオーマ / 変異型IDH1 / PDXモデル / パッチクランプ法 / E/Iバランス / 脳腫瘍 / 分子標的薬 |
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| Outline of Research at the Start |
てんかんは中枢神経原発悪性腫瘍であるグリオーマの半数以上で生じ、IDH1変異 (mIDH1) グリオーマでは特に頻度が高い。てんかんは患者・家族の生活の質を著しく損なう一方、既存薬による制御には限界があり、新たな治療法の開発が必要である。本研究ではmIDHグリオーマ細胞株とモデルマウス作成技術を用いて、分子標的薬であるIDH1阻害剤によるmIDH1グリオーマ関連てんかんの新規治療法の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
グリオーマに起因するてんかん (glioma-associated epilepsy: GAE)に対する分子標的薬（mIDH inhibitor）によるてんかん治療の開発を継続した。変異型IDH1グリオーママウスPDXモデルを作成し、mIDH1 inhibitorを腫瘍埋め込み14日後より混餌投与する群、Vehicle餌群 (+sham ope群)との群間比較を行った。てんかん性活動の指標として、急性脳スライスにおけるLocal field potential(LFP)の計測、パッチクランプ法を用いた興奮性シナプス後電流(EPSC)と抑制性シナプス後電流(IPSC)の計測、およびそのバランス(E/I balance)を用いて、それぞれを比較した。結果、LFP解析でvehicle群腫瘍周囲において、sham群皮質と比べて、有意なてんかん性異常放電の頻度の上昇を観察した(p<0.05, Mann Whitney’s U-test)。また、その過剰興奮はinhibitorの投与によって抑制される傾向があることを見出した(p=0.052)。さらに、パッチクランプ法によって、それらの過剰興奮にE/I balanceの興奮側へのシフトが関与していることが示され、mIDH1 inhibitorはその興奮シフトをIPSCの働きの増強により有意に是正していることを見出した(p<0.05)。さらにin vitro assayにおいてmIDH-inhibitorは細胞外D2-HG濃度を有意に低下させる一方で、mTOR pathwayの抑制は乏しいことが見出された。これらからmIDH-inhibitorは直接的、あるいはD2-HG抑制を介して間接的に、抑制系(GABAergic mechanism)の働きを是正することでてんかん抑制効果を発揮する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
モデルマウスの質のばらつきのため、データ取得に時間を要したことが進捗に影響した。
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| Strategy for Future Research Activity |
ここまで得られている結果の傾向をさらに頑健にするためにさらに個体数を増やして解析を進めることを検討している。方向性が明らかになってきていることから、同時に結果をまとめて、2024年度中の論文投稿へむけた準備を進める。
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