Novel neuroprotective therapy by inhibition of ferroptosis in cerebral ischemia-reperfusion injury
| Project/Area Number |
22K16676
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
神徳 亮介 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (30784516)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | フェロトーシス / 脳虚血再灌流障害 / 活性酸素種(ROS) / TEMPO / レド ックスナノ粒子 |
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| Outline of Research at the Start |
●神経細胞によるODG培養モデルを用いたフェロトーシスの解析(2022～2023年度)
低酸素低栄養状態の神経細胞と、もともと定常状態にありFINによる人為的フェロトーシスを起こした神経細胞を形態学的、組織学的に解析する。低酸素低栄養状態の神経細胞に起こっている障害にフェロトーシスがいかに関与しているのかを解明する。
●マウスの虚血再灌流障害におけるフェロトーシスの作用機序解明(2023～2024年度)
マウスの虚血再灌流障害モデルを用い、虚血再灌流後の脳組織評価を行う。虚血再灌流モデルに対し、フェロトーシスの機序を抑制することで、細胞障害を軽減できるかどうかを検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性期虚血性脳卒中では、再灌流後の活性酸素種(ROS)の過剰産生と蓄積が神経障害につながるため、これを防ぐことが重要である。脳虚血再灌流障害においては細胞内の遊離鉄に依存し、ROSの蓄積を伴う新型のネクローシス様細胞死「フェロトーシス」が大きく関与していると推定される。そこで「脳虚血再灌流障害におけるフェロトーシスの関わりや機序を解明し、フェロトーシスの抑制による新たな治療法を確立すること」を目的として本研究を計画した。フェロトーシスは虚血性神経細胞死、再灌流障害の基盤と推定されるが、脳虚血再灌流障害におけるフェロトーシスの機序は明らかにされていない。また生体内での治療モデルにおいてフェロトーシスを抑制する薬剤の投与方法は確立しておらず、有効性も解明されていない。我々は酸化ストレス細胞死の一種のフェロトーシスを解析する過程で、ラジカル捕捉剤の2,2,6,6-Tetramethylpiperidine-1-oxyl（通称TEMPO）に着目した。in vitro実験を進め、安定なラジカル化合物として知られるTEMPOが容易に揮発することを見出し、TEMPOは気化することによって離れた場所にある細胞に作用し、フェロトーシスおよび酸化ストレス性神経細胞死を止めることを示した。続いてマウス虚血モデルでも気化したTEMPOを自然吸入したマウスは、脳の虚血で誘導される神経細胞死が顕著に抑制されることを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TEMPOの化学的・物理的特性の解明で、in vitro実験において揮発性の一端を明らかにできたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウス実験において（吸入）投与法確立に向けたTEMPOの化学的・物理的特性の解明、検討を継続している。またTEMPOのマウス内での経路および吸入量を明らかにするため、TEMPOを自然吸入したマウスの体内でのTEMPOの動態解析を繰り返し行っている。今後も臨床応用を見据えた研究展開、そして実用化へのステップアップを図っていく予定である。
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Report
(1 results)
Research Products
(5 results)
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[Presentation] 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル(TEMPO)の揮発投与によ るフェロトーシス阻害及び脳保護効果2022
Author(s)
水野 寛之, 久保田 知里, 瀧川 裕太, 神徳 亮介, 金澤 雅人, 輿石 一郎, 好本 裕平, 鳥居 征司
Organizer
日本脳神経外科学会第81回学術総会
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