Development of novel drug therapy for glioblastoma using memantine.

Research Project

Project/Area Number	22K16681
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 56010:Neurosurgery-related
Research Institution	Gifu University
Principal Investigator	Yamada Tetsuya 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60816114)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000) Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Keywords	膠芽腫 / メマンチン / 新規薬物療法
Outline of Research at the Start	膠芽腫は、最も予後不良な悪性腫瘍の1つである。化学療法剤として使用するテモゾロミドに関しても、MGMT遺伝子による薬剤耐性が問題となっており、MGMT陽性膠芽腫に対する有効性の高い治療法の開発が急務である。しかし、血液脳関門と膠芽腫の不均一性が治療標的の確立を阻み、テモゾロミドに代わる化学療法剤の開発は遅れている。当研究室では、ドラッグリポジショニングの視点から、メマンチンが、in vitroでMGMT陽性膠芽腫に対するテモゾロミドの抗腫瘍効果を増強することを見出した。これは新規併用薬物療法として臨床応用に直結するものであり、機序の解明およびin vivoでの有効性の評価を進めている。
Outline of Final Research Achievements	Many reports have shown that the glutamate signaling pathway plays a major role in the growth and progression of GBM. However, the role of NMDA-type glutamate receptors in GBM TMZ resistance remains unclear. In this study, we evaluated the relationship between glutamate signaling pathways via NMDA-type glutamate receptors and TMZ resistance.Using T98G cells, an MGMT-positive human GBM cell line, we examined the effect of the NMDA-type glutamate signaling pathway on MGMT transcription. The results showed that activation of NMDA-type glutamate receptors by N-methyl-D-aspartate increased MGMT protein expression in T98G cells, and this expression was suppressed by MGMT knockdown by shRNA. and enhanced the cytotoxic effect of TMZ. We are currently investigating the combined effects of TMZ and MEM in an allogeneic mouse GBM model using the mouse GBM cell line GL261 (MGMT positive) and C57BL/6 mice.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	膠芽腫は、本邦の原発性脳腫瘍の11％を占め、最も急速に進行し、予後不良な脳腫瘍の一つである。外科的切除、放射線治療およびテモゾロミド（TMZ）による化学療法が標準治療であるが、未だ膠芽腫患者の予後は不良であり、5年生存率は10％未満とされている。標準治療の中心を担うアルキル化剤であるTMZに関しても、MGMTをはじめとする腫瘍のDNA修復酵素による薬剤耐性が問題となっている。既承認薬であるメマンチンがMGMTの発現を抑制し、TMZの抗腫瘍効果を増強することを見出したことは、MGMT陽性膠芽腫に対し有効性の高い新規薬物療法の開発につながる可能性がある。