神経膠腫のpassenger deletionに伴う構造的脆弱性を標的とした治療
Project/Area Number |
22K16687
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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Research Institution | Okayama University |
Principal Investigator |
大谷 理浩 岡山大学, 大学病院, 助教 (60902989)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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Keywords | 膠芽腫 / 細胞周期 / MTAP / 腫瘍微小環境 / 悪性神経膠腫 / 構造的脆弱性 / 腫瘍免疫 |
Outline of Research at the Start |
神経膠腫は予後不良な疾患であり、新規治療法の開発が急務である。近年、腫瘍細胞における遺伝子のコピー数変化が着目されているが、実際には着目される遺伝子だけでなく、その周辺に存在する遺伝子(neighboring passenger genes)にもコピー数変化が起こっていることが報告されている。このneighboring passenger genesの欠失に対する特異的な治療が、腫瘍脆弱性に繋がることが報告されており、新規治療標的と考えられている。 本研究では、CDKN2A遺伝子の欠失に伴って発生する「構造的脆弱性」を標的とした新規治療法を開発する。
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Outline of Annual Research Achievements |
近年、神経膠腫の中でもCDKN2A/B欠失があるものは、さらに予後が悪いことが分かってきた。我々は、CDKN2AやMTAP欠失神経膠腫におけるPRMT5およびPP2A阻害により、腫瘍細胞のcell senescenceおよびnecroptosisが誘導され、in vitroおよびin vivoにおいて抗腫瘍効果を示すことを報告してきた。本研究の目的は、CDKN2AやMTAP欠失神経膠腫においてcell senescenceやnecroptosisが誘導される分子生物学的な機序および腫瘍微小環境へ与える影響の解明である。さらに担腫瘍マウスモデルを用いて抗腫瘍免疫の誘導を評価し、腫瘍細胞死に与える影響について評価する。 まずMTAP欠失による神経膠腫細胞への影響を調べるために複数の膠芽腫細胞を用いて、MTAP欠失膠芽腫細胞を樹立した。MTAP欠失細胞はコントール細胞と比較し増殖能に変化を認め、細胞周期の変化が示唆された。次に、MTAP欠失細胞およびコントロール細胞からRNAを抽出し、網羅的トランスクリプトーム解析を行うことで、MTAP欠失が腫瘍細胞に与える影響について解析を行った。さらに、これらの細胞をマウス脳内へ移植し、組織標本を作製した。 今後はMTAP欠失細胞に対して薬物投与を行い、necroptosisを引き起こすことで、腫瘍微小環境や抗腫瘍免疫に対する変化を解析する予定である。さらに網羅的トランスクリプトーム解析のデータと組み合わせることで、その詳細な機序を解明する。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の第一段階として、令和4年度はMTAP欠失膠芽腫細胞を複数作成し、細胞増殖等に与える影響を解明した。さらにRNAを抽出し網羅的トランスクリプトーム解析を行うことで、遺伝子発現変化やシグナル伝達変化について解析を行った。また、担腫瘍マウスモデルを用いた組織標本の作製にも成功したため、計画はおおむね順調に進展していると考える。
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Strategy for Future Research Activity |
令和4年度に作成したMTAP欠失細胞を用いて薬物投与を行いnecroptosisを引き起こすことで、腫瘍微小環境に対する更なる変化を解析する予定である。また、令和4年度に作成した組織標本を用いた腫瘍微小環境の解析を行うが、網羅的トランスクリプトーム解析データと統合することで発現変化のあった経路に着目し解析を進める予定である。
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Report
(1 results)
Research Products
(53 results)
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[Journal Article] Potent bystander effect and tumor tropism in suicide gene therapy using stem cells from human exfoliated deciduous teeth2023
Author(s)
Horikawa M, Koizumi S, Oishi T, Yamamoto T, Ikeno M, Ito M, Yamasaki T, Amano S, Sameshima T, Mitani Y, Otani Y, Yan Y, Suzuki T, Namba H, Kurozumi K
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Journal Title
Cancer Gene Therapy
Volume: 30
Issue: 1
Pages: 85-95
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Targeting protein arginine methyltransferase 5 sensitizes glioblastoma to trametinib2022
Author(s)
Banasavadi-Siddegowda YK , Namagiri S , Otani Y , Sur H , Rivas S , Bryant JP , Shellbourn A , Rock M , Chowdhury A , Lewis CT , Shimizu T , Walbridge S , Kumarasamy S , Shah AH , Lee TJ , Maric D , Yan Y , Yoo JY , Kumbar SG , Heiss JD , Kaur B
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Journal Title
Neuro-Oncology Advances
Volume: 4(1)
Issue: 1
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] HOX and PBX gene dysregulation as a therapeutic target in glioblastoma multiforme2022
Author(s)
Arunachalam E , Rogers W , Simpson GR , Moller-Levet C , Bolton G , Ismael M , Smith C , Keegen K , Bagwan I , Brend T , Short SC , Hong B , Otani Y , Kaur B , Annels N , Morgan R , Pandha H
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Journal Title
BMC Cancer
Volume: 22(1)
Issue: 1
Pages: 400-400
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Genomic Profiling of a Case of Glioneuronal Tumor with Neuropil-like Islands2022
Author(s)
Tsuboi N , Ishida J , Shimazu Y , Edaki H , Uneda A , Otani Y , Fujii K , Kurozumi K , Ennishi D , Yanai H , Date I
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Journal Title
Acta Medica Okayama
Volume: 76
Issue: 4
Pages: 473-477
DOI
URL
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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