Project/Area Number |
22K16691
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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Research Institution | Kumamoto University |
Principal Investigator |
藤本 健二 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (70844413)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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Keywords | 中枢神経原発悪性リンパ腫 / メソトレキサート耐性 / PDXモデル / メソトレキサート / 治療抵抗性 |
Outline of Research at the Start |
中枢神経原発悪性リンパ腫 (PCNSL)は中枢神経系に限局した節外性リンパ腫で、大量メソトレキサート (HD-MTX)療法を基盤とする化学療法と放射線治療により一旦は寛解状態となるも、ほとんどの症例で再発をきたす。再発時にはHD-MTX療法耐性例が少なくなく、再発時治療は確立されていない。この耐性獲得機序を解明するにはPCNSL患者由来細胞株やマウス脳腫瘍モデルが必須だが、まだ適切なモデルは確立されていない。従って本研究ではPCNSLの細胞株や脳腫瘍モデルでPCNSLのMTX耐性モデルを確立し、その耐性機序を明らかにした上で、HD-MTX耐性獲得後の有効な新規治療法を開発することを目的とする。
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Outline of Annual Research Achievements |
悪性脳腫瘍である中枢神経原発悪性リンパ腫(PCNSL)の標準治療は大量メソトレキサート(HD-MTX)療法を基盤とする化学療法と、それに続く放射線療法である。一旦寛解しても再発率は非常に高く、その際にはHD-MTX基盤化学療法を再チャレンジすることが多い。 本研究ではPCNSLの細胞株やPatient-derived xenograft (PDX)モデルを作成し、それを用いてMTX耐性モデルを確立し、その耐性機序を明らかにし、さらにMTX耐性獲得後のPCNSLに対する新規治療法を開発することを目的とする。 今年度はPCNSLの細胞株やPDXモデルを作成することを目的とした。細胞株に関しては、手術検体から直接in vitroでの培養を試みた。培地を複数種類用いて、細胞の増殖の有無を調べたが、現時点でin vitroで培養可能な新たな細胞株樹立には至っていない。またPDXモデルに関しては、手術検体を手術室から直接動物実験施設に搬入する手順を確認するのに時間を要した上、マウス脳内にPCNSL検体を移植する人員の不足により、PDXモデルの作成に遅れが生じた。移植できなかった分のPCNSL検体はcell bankerにて凍結保存し、次年度にPDXモデル作成に用いることとした。また、今後PDXモデルを用いてMTX耐性モデルを確立する予定としており、その後はRNAシークエンス等を用いて、MTX耐性PCNSLに高発現している分子を同定する予定としている。今年度の凍結サンプルやFFPEサンプルはHD-MTX基盤化学療法に奏功したか否かの臨床情報等も併せて全て収集しているため、その結果のValidationに用いることが可能である。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
PCNSLのPDXモデルを作成するにあたって、手術検体を手術室から直接動物実験施設に搬入する手順を確認するのに時間を要した上、マウス脳内にPCNSL検体を移植する人員の不足により、PDXモデルの作成に遅れが生じた。
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Strategy for Future Research Activity |
PCNSLのPDXモデルは当研究室でも作成可能な体制を構築することが出来た。しかし、研究を推進するために、横浜市立大学脳神経外科の立石健祐先生を中心とするグループからPCNSLのPDXモデルを共同研究として供与して頂いた。今後は新たなPDXモデル作成を進めると同時に、供与して頂いたPDXモデルを用いてMTX耐性PCNSLモデルを作成する予定である。
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