Drug Interactions and Biological Effects via Amino Acid Transporters in Neutron Capture Therapy
| Project/Area Number |
22K16698
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Osaka Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
斯波 宏行 大阪医科薬科大学, 医学部, 非常勤医師 (60910693)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
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| Keywords | 脳腫瘍 / 中性子捕捉療法 / アミノ酸トランスポーター / 薬物相互作用 / ドラッグリポジショニング |
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| Outline of Research at the Start |
がん細胞が持つBPAの取り込み機構に介入する事によってBPAの取り込み量を増加させることを目指し、BPAの他に既存の薬剤を併用する事によって、その薬剤相互の作用から10Bの集積増加をもたらしBNCTの治療効果向上へ導く。臨床で広く一般的に使用されている既存薬剤とホウ素化合物を併用するという効果増強の方法は、従来の「新規ホウ素化合物を開発する」という手法とは全く異なる。本研究ではBPA集積に関わるトランスポーター（LAT1）への既存薬剤併用の影響を、蛋白及びmRNAレベルでの発現定量とホウ素の集積との関連から導き出し、中性子照射において付与される放射線生物学的効果を検証し有用性を検討していく。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ホウ素中性子捕捉療法(Boron Neutron Capture Therapy; BNCT)は、細胞選択性を有した粒子線治療である。本邦での病院併設可能な小型加速器中性子発生装置の開発により、原子炉を必要としないBNCTは、悪性脳腫瘍への適応拡大も期待される。BNCTで用いるホウ素化合物には、必須アミノ酸であるフェニルアラニンを骨格としたp-phenylalanine(BPA)が承認されている。BPAは、がん組織で高発現がみられるL-type amino acid transporter（LAT1）によって、がん細胞に取り込まれる。本研究では、BPAの標的手法・集積機序に着目し、薬物相互作用の解明によってホウ素集積機構に介入することで、既存薬を当初の用途とは異なる用途に転用するドラッグリポジショニングの観点から、BPAと併用した場合の治療効果を向上し得る最適な薬剤を探索する。臨床で広く一般的に使用されている既存薬剤とホウ素化合物を併用してBNCTの治療効果を向上させるという方法は、従来の「新規ホウ素化合物を開発する」という手法とは全く異なる。本研究は、薬剤相互作用によるBNCTの治療効果・有害事象への影響を探索的に評価し得るスクリーニング手法を構築するとともに、BNCTの治療効果を改善し得る至適併用薬剤の模索と相互作用による正常組織での生物学的反応を解明することを目的とした研究代表者独自の視点に基づく基礎研究と言える。今年度は抗てんかん薬ラモトリギン暴露下におけるBPAを用いたBNCTの増感に関して、中性子照射実験を行うとともに、スクリーニング手法の構築に向けた有効性評価の解析手法につき検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
脳腫瘍細胞株を中心に、BPA等のホウ素化合物、ラモトリギン(LTG)をはじめ、LAT1の発現に影響を与える抗てんかん薬等の既存薬剤を用いた細胞曝露実験を円滑に行い、細胞のホウ素集積量を測定できている。更に、その結果を遺伝子レベルでのLAT1発現増加と蛋白レベルでの発現定量とで比較検討する手法も確立しつつある。また細胞持続モニタリングシステムを用いた中性子照射実験を行い、スクリーニング手法の構築を開始した。
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| Strategy for Future Research Activity |
脳腫瘍細胞株に対する中性子照射実験は、京都大学複合原子力科学研究所内の研究用原子炉の共同利用課題で採択され、実施予定である。本申請課題においては、がん細胞によるBPAの取り込みを増加させるうえで、LTG以外の他の候補薬剤を含めた比較的大規模なスクリーニングシステムの構築も目指す。また、中性子照射による捕獲反応の生物学的効果の尺度として、X線等価線量の概念が使用されるが、複雑な三次元分布を描く中性子線の生物学的効果を効率よく大量にスクリーニングできるシステムとして、細胞の持続モニタリングシステムを導入し、当尺度の解釈を可能とする。「BPAと既存の薬剤との相互作用を利用して、がん細胞へのホウ素の分布を改善させる」という試みは未だなく、がん患者の服薬機会の多い既存薬の併用によって「がん細胞へのホウ素の集積が増加し、BNCTの治療効果の向上につながった」という報告も未だみられないことから、我々の研究成果を広く世界に向けて発信していきたい。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)
