酸化ストレス応答転写因子NRF2に着目した新規Exercise pillの開発

• Project/Area Number: 22K16703
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 大野木 孝嘉 東北大学, 大学病院, 助教 (70913838)
• Project Period (FY): 2024-01-17 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: NRF2 / Skeletal muscle / Exercise pill / Sarcopenia / サルコペニア / 持久力 / 運動機能向上 / Nrf2 / skeletal muscle / sarcopenia / anti-ageing / exercise

Outline of Research at the Start

骨格筋の老化による運動機能の低下は、超高齢化社会を迎えた日本において要介護者数増加の要因の一つであり、有効な治療法の確立は喫緊の課題と言える。現時点では運動療法が推奨されているが、高齢者や基礎疾患を有する人にとって習慣的な運動を継続することは困難であり、運動を模倣し運動機能を向上させる薬剤の開発が望まれてきた。研究代表者らはこれまでの研究で、抗酸化ストレス応答に中心的な役割を果たすNRF2を骨格筋で活性化すると運動機能が向上することをマウスで発見した。本研究では、NRF2が老化した骨格筋でも運動機能改善作用を有するかを検証し、NRF2が骨格筋を若返らせるのかを明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

サルコペニア、ロコモティブシンドロームといった老化による運動機能の低下を主徴とする疾患に対する有効な治療法の確立は、超高齢化社会を迎えた本邦において重要な課題と言える。現時点で科学的に検証され、広く認められている治療法は“運動・エクセサイズ”のみであり、一方で高齢者や基礎疾患を有する人にとって運動を継続することは困難である。そこで運動を模倣するような薬剤（エクセサイズピル）の開発が全世界で望まれている。これまでの研究から、抗酸化ストレス応答において中心的な役割を果たすNRF2を骨格筋特異的に活性化した遺伝子改変マウスでは、運動機能が向上することを明らかとした。本研究では、このNRF2の運動機能向上効果が、老化したマウスにおいても同様にみられるのか、またヒトへの治験へと発展させるために薬剤によるNRF2の活性化による効果を検証することとした。
ヒトでは40代からサルコペニアの初期症状である運動機能・筋力の低下が生じることが報告されており、本研究ではまず初めに中年のマウスと言える12ヶ月齢のマウスにNRF2誘導剤であるCDDO-Imの投与を行った。しかし、遺伝子改変マウスで見られた様な運動機能の変化は見られなかった。その理由として投与経路、投与量、投与期間に問題があると考えられ、今後の課題として様々な条件検討が必要である。