腎細胞癌原発巣中心壊死組織に着目した遠隔癌細胞活性化機構の解明

• Project/Area Number: 22K16801
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 門本 卓 金沢大学, 附属病院, 特任助教 (30895735)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 腫瘍免疫 / 制御性T細胞 / 腎細胞癌 / 壊死組織 / サイトカイン / 腎摘除術

Outline of Research at the Start

免疫原性の高い腎細胞癌では、CNにより体内免疫環境の変化がもたらされることにより、転移巣へも抗腫瘍効果を及ぼすと言われているが、未だ推測の域を出ない。腎細胞癌の原発巣は、腫瘍の辺縁側に血管新生亢進を伴う癌実質組織が存在し中心部は壊死組織が出現することが多い。中心壊死組織には破壊された細胞から多量のサイトカイン・成長因子が高い圧力で存在し、腫瘍外へ持続的に漏出していることが想定され、我々はこれらが遠隔転移部位の癌細胞や血中に浮遊する癌細胞の活性化作用を有している可能性があると考えている。本研究では臨床検体と細胞株を用いた基礎実験から腎細胞癌の原発中心壊死組織による癌進展機構を解明する。

Outline of Annual Research Achievements

腎細胞癌における腫瘍免疫寛容を介する機構として、脾臓での腫瘍免疫学的反応に注目した。制御性T細胞は腫瘍免疫寛容をもたらす中心的存在で、細胞障害性T細胞は腫瘍免疫の賦活化、癌細胞への攻撃に直接関与する重要な存在であることから、これらがどのように脾臓に発現するかを検討した。2例の脾摘を行った進行腎細胞癌患者と10例の非癌患者の摘出脾臓を比較した。まず制御性T細胞のマーカーであるCD25、Foxp3、CCR4について免疫染色を行ったところ、CD25およびFoxp3はいずれの検体にもほとんど発現がみとめられなかった。一方CCR4は腎癌の2例で高発現が見られたのに対し、非癌脾臓では1例にのみの発現が認められた。CCR4はCCL17およびCCL22の受容体であり、制御性T細胞の活性化に強く関わっている。また、細胞障害性T細胞のマーカーとしてCD8およびPD-1の発現をしらべたところ、CD8は腎癌の2例で高発現が見られたのに対し非癌脾臓では10例中2例のみに見られた。PD-1は腎癌症例の1例のみに認められ、非癌脾臓では全く認められなかった。これらの結果は腎癌症例においては腫瘍免疫を抑制するような系と、逆に腫瘍免疫を強化するような系が脾臓に混在していることを示唆している。症例数が少ないため統計学的な検討は困難であるが、この知見は次なる研究を進める上で大変貴重なものである。つまり、少なくとも脾臓において通常とは異なる反応が腎癌患者には生じているということ、そしてこの腫瘍免疫寛容と賦活のバランスが崩れることで、腎癌そのものの進展あるいは制御のバランスが傾く可能性があることを示唆している。