転移性腎細胞癌の治療抵抗性におけるグリコカリックス構造の超微形態学的検討

• Project/Area Number: 22K16816
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 飯沼 光司 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (80817015)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 転移性腎細胞癌 / 免疫チェックポイント阻害剤 / グリコカリックス / 腎細胞癌 / 腎癌

Outline of Research at the Start

転移性腎細胞癌（mRCC）に対するニボルマブ＋イピリムマブ併用療法の有用性と安全性を報告してきたが効果は限定的である。研究協力者のグループでは、ヒト大腸癌組織と周囲正常組織を電子顕微鏡を用いて細胞の表面を覆う糖鎖構造（グリコカリックス：GCX）の形態を可視化し、大腸癌は豊富なGCXによる隙間構造を有し、必要な栄養や伝達物質を受け渡す合理的な形態を構築していることを明らかにした。mRCCでも腫瘍周囲の微細環境が治療効果に影響する可能性があり、腎癌組織のGCXの形態を可視化し腫瘍細胞の周囲の微小環境を明らかにし、mRCCの生検組織でのGCXの形態学的差による薬物治療の効果の差について検討を行う。

Outline of Annual Research Achievements

転移性腎細胞癌（ｍRCC）に対し免疫チェックポイント阻害剤（ICI）が登場し、現在、ｍRCCに対する標準治療はICI併用療法、ICI＋分子標的薬（TKI）となっている。以前の標準治療であるTKI単剤での治療に比べ、治療成績は改善しているものの治療効果は限定的である。研究代表者の共同研究グループでは以前に、大腸癌において非常に豊富で不均一なグリコカリックスに覆われており、癌細胞間は網目状構造を認め、すべての癌細胞間に大小の隙間を形成し連続していること、その連続したトンネル構造は近傍の毛細血管に通じており、癌細胞が生存するために栄養や伝達物質を受け取るための合理的な形態を構築していることを明らかにしてきた。研究代表者は、mRCCにおいても、大腸癌と同様に特異な構造が存在することが治療効果に影響しているのではないかと考えた。
研究代表者の所属施設では、腎癌に対し、手術治療を行った症例の摘出標本より、ヒト腎癌組織と周囲正常組織の検体収集を行っている。現在、収集したヒト腎癌組織と周囲正常組織を走査型電子顕微鏡を用い、グリコカリックスの形態を可視化し、微細環境を明らかにしている。今後、形態学的差による薬物治療の効果の差に関し検討していく予定である。また、mRCCに対しICIを用いた薬物療法を施行後に効果を認めた症例においても手術適応症例においては手術治療を行っており、薬物療法後に手術治療を行った症例での検体も収集を開始している。今後、薬物療法後の残存腫瘍の微小環境も明らかにしていく。

Research Products

• [Journal Article] The Efficacy and Safety of Immune Checkpoint Inhibitor and Tyrosine Kinase Inhibitor Combination Therapy for Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Multicenter Retrospective Real-World Cohort Study (2023)
  • Author(s): Koji Iinuma, Toyohiro Yamada, Koji Kameyama, Tomoki Taniguchi, Kei Kawada, Takashi Ishida, Shingo Nagai, Torai Enomoto, Shota Ueda, Kimiaki Takagi, Makoto Kawase, Shinichi Takeuchi, Kota Kawase, Daiki Kato, Manabu Takai, Keita Nakane, Takuya Koie
  • Journal Title: Cancers (Basel) Volume: 15 (3) Issue: 3 Pages: 947-947
  • DOI: 10.3390/cancers15030947
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Efficacy and safety of nivolumab for advanced or metastatic renal cell carcinoma after first-line molecular targeted therapy (2023)
  • Author(s): Koji Iinuma, Kimiaki Takagi, Kei Kawada, Shota Fujimoto, Takashi Ishida, Masayuki Tomioka, Torai Enomoto, Shinichi Takeuchi, Makoto Kawase, Chie Nakai, Manabu Takai, Daiki Kato, Keita Nakane, Takuya Koie
  • Organizer: The 20th the Japanese Society of Medical Oncology Annual Meeting