治療抵抗性腎癌に対するエクソソームを起点とした新規治療戦略の探索

• Project/Area Number: 22K16820
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 坂口 大 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (70779008)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: エクソソーム / 腎細胞癌 / SLCA5 / 腎癌 / スニチニブ耐性

Outline of Research at the Start

進行性腎細胞癌の治療戦略は血管新生阻害剤に代表される種々の分子標的治療薬の出現により大きく変化したが、薬剤耐性が獲得され治療抵抗性となるため生命予後の改善は限定的である。近年、細胞外小胞の一つであるエクソソームが細胞間コミュニケーションの担い手として注目されている。エクソソームの中には mRNA や microRNA といった核酸やタンパク質などが含まれ、癌においてはその分泌が増加し癌微小環境を構築することが明らかになりつつある。この研究は治療抵抗性腎細胞癌におけるエクソソームを起点とした分子標的薬の耐性獲得機序を明らかにし、新規治療戦略や治療効果予測マーカーの探索を行うものである。

Outline of Annual Research Achievements

進行性腎細胞癌の治療戦略は血管新生阻害剤に代表される種々の分子標的治療薬の出現により大きく変化したが、薬剤耐性が獲得され治療抵抗性となるため生命予後の改善は限定的である。近年、細胞外小胞の一つであるエクソソームが細胞間コミュニケーションの担い手として注目されている。今年度は、エクソソームがもたらす「がんの代謝」についてアプローチした。グルタミン代謝はがんにおける最も重要な代謝過程の一つと考えられている。Solute carrier family 1 member 5 (SLC1A5)は、グルタミン輸送体として機能するナトリウムチャネルである。様々ながん種において、SLC1A5遺伝子の発現が亢進しており、SLC1A5を阻害することでがん細胞の増殖が抑制されることが知られている。しかし、淡明細胞腎細胞がん（ccRCC）におけるSLC1A5の関与は不明である。そこで、本研究では、The Cancer Genome Atlasデータベースを用いて、ccRCCにおけるSLC1A5の臨床的重要性を評価した。その結果、SLC1A5がccRCCにおける生存率低下の予後因子であることが確認された。さらに、ヒトccRCC細胞株（A498およびCaki1）において、低分子干渉RNAまたはSLC1A5阻害剤（V9302）を用いた機能喪失アッセイにより、SLC1A5の阻害が腫瘍増殖、浸潤、移動を有意に抑制することを示した。さらに、生体内でV9302によるSLC1A5の阻害を行うと、腫瘍の成長が有意に抑制され、SLC1A5阻害の抗腫瘍効果は細胞の老化と関連していることが判明した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通りに実験を進め、論文化できた。

Strategy for Future Research Activity

さらに他のパスウェイ解析を進めていく

Research Products

• [Journal Article] Targeting of the glutamine transporter SLC1A5 induces cellular senescence in clear cell renal cell carcinoma (2022)
  • Author(s): Issei Kawakami, Hirofumi Yoshino, Wataru Fukumoto, Motoki Tamai, Shunsuke Okamura, Yoichi Osako, Takashi Sakaguchi, Satoru Inoguchi, Ryosuke Matsushita, Yasutoshi Yamada, Shuichi Tatarano, Masayuki Nakagawa, Hideki Enokida.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: - Pages: 99-106
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.04.068
  • Peer Reviewed / Open Access