| Project/Area Number |
22K16822
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | 医療法人社団あんしん会四谷メディカルキューブ(臨床研究管理部) |
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Principal Investigator |
阿南 剛 医療法人社団あんしん会四谷メディカルキューブ(臨床研究管理部), 泌尿器科, 科長 (70816222)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | 尿路結石 / SGLT2阻害 / 抗炎症作用 / オステオポンチン |
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| Outline of Research at the Start |
尿路結石の形成過程には、腎臓の炎症に伴うオステオポンチン（OPN）の誘導が必須である。糖尿病治療薬であるSodium-Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) 阻害薬は血糖低下作用に加え、近年、近位尿細管の糖毒性軽減による抗炎症作用、OPN発現抑制作用が報告されている。本研究では、結石モデルラット、SGLT2ノックアウトマウス、ヒト近位尿細管細胞を使用し、SGLT2阻害による腎結石形成抑制作用ならびに腎臓の抗炎症作用を解明することを目的とした。本研究により、SGLT2阻害による腎結石抑制ならびに抗炎症作用の分子機序の解明、尿路結石治療薬への臨床的応用を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
腎臓結石症は内分泌代謝疾患の1つで、腎臓結石の大部分をしめるシュウ酸カルシウム（CaOx）結石の溶解薬はなく、根本的な治療薬は存在しない。SGLT2阻害薬は利尿作用や抗炎症作用といった結石形成に抑制的に働く効果を持っているため、SGLT2阻害による腎臓結石症への影響について検討した。
1. CaOx腎臓結石モデルラットをエチレングリコールとアルファカルシドールを用いて作成した。フロリジン投与により、腎臓結石形成量が有意に抑制された。SGLT阻害薬投与によるNa利尿により尿量が増加することを想定していたが、飲水量と尿量はEG群とEG+Ph群で有意な差は認めなかった。mRNA発現ならびにタンパク質発現を検討しOpn、Tgfb1、Cd68、Cd206、Kim1、Fn1はEG+Ph群でEG群よりも有意に低下を認めた。
2. SGLT2特異的な阻害の効果を検討するため、SGLT2 ノックアウトマウスの実験を施行した。SGLT2ノックアウトマウスでは腎臓結石形成量が少なかった。 Opn、Cd44、Tgfb1、Fn1の発現はSGLT2ノックアウトマウスで野性型マウスと比較して有意に低下していた。
3. ヒト近位尿細管細胞HK2を使用しSGLT2阻害による腎臓結石症への影響を評価した。siRNAを用いてSGLT2発現をノックダウンし、CaOx結晶接着量を比較した。高グルコース環境下ではOPN、TGFB1の上昇を認めたが、SGLT2ノックダウンによりCaOx接着量やOPN、TGFB1の発現量が有意に低下した。
以上より、SGLT2阻害薬は抗炎症作用により腎臓結石形成を抑制する可能性を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
基礎研究は計画通りに進んでおり、今後は検体解析を進める。
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| Strategy for Future Research Activity |
基礎研究は順調に進んでおり、今後は統計解析や英文論文作成を進める。
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