Identifying the cell of origin and elucidating the mechanism of carcinogenesis and differentiation, in cervical cancer

• Project/Area Number: 22K16853
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Kawata Akira 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (90897290)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 子宮頸癌 / 起源細胞 / 扁平円柱上皮境界 / オルガノイド培養 / 混合癌 / 幹細胞 / HPV18型 / 子宮頸癌の起源細胞

Outline of Research at the Start

子宮頸癌は、子宮頸部のSCJ細胞にHPVが感染することにより発生すると考えられているが、子宮頸癌の起源細胞については議論が分かれる。本研究では、子宮頸癌の起源細胞の同定とともに、子宮頸癌の発癌・分化機構を解明することを目的とし、以下の2つの検討を行う。まず、SCJオルガノイドにHPVゲノムを導入し、オルガノイド培養とマウスゼノグラフトモデルを作成し、生体を模倣した環境下でのHPV感染SCJ細胞の発癌・分化機構を検討する。次に、子宮頸癌の中でも扁平上皮癌と腺癌の混在する「重複癌」を収集し、組織型毎の検体を採取し、マルチオミックス解析をすることでクローン解析を行い、子宮頸癌の起源細胞を同定する。

Outline of Final Research Achievements

In genomic and transcriptomic analyses of HPV18-positive cervical cancers with mixed histological types, we revealed that the different histological types had a common cell of origin and that HPV integration could occur before differentiation into each histological type. In the analysis on human-derived SCJ organoids which reflect the environment of SCJ regions, we initially established a lentiviral vector which enables real-time monitoring of HPV18 early promoter activity, and then transduced it to SCJ organoids. In the promoter activated cells, significantly upregulated genes were identified. Among these genes, validation experiment using NIKS cell line suggested that NPM3, one of histone chaperone proteins may be involved in the maintenance of undifferentiated status.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、子宮頸癌の起源細胞についての新たな知見を示し、またHPV18型感染の標的細胞とウイルス複製の特徴を解明した。本研究で実施した、子宮頸部 SCJ オルガノイドに対して遺伝子導入を行う手法はこれまでに報告がなく、さらに我々が樹立したHPV18 型初期プロモーター活性を測定可能にするベクターシステムも革新的であり、いずれも今後のHPV感染症研究への幅広い応用が可能である。子宮頸癌において、特にHPV18型は早期診断が困難な病態や治療抵抗性を示す病態とも関連があり、本研究で得られた知見や手法は将来的な子宮頸癌治療や予防・診断について研究していく上での基礎となる重要なものである。

Research Products

• [Journal Article] Identification of target cells of human papillomavirus 18 using squamocolumnar junction organoids (2023)
  • Author(s): Toyohara Yusuke、Tauch Ayumi、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun、Uchino‐Mori Mayuyo、Ushiku Tetsuo、Takeyama Haruko、Oda Katsutoshi、Kawana Kei、Hippo Yoshitaka、Osuga Yutaka
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 115 Issue: 1 Pages: 125-138
  • DOI: 10.1111/cas.15988
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Application of organoid culture from HPV18-positive small cell carcinoma of the uterine cervix for precision medicine (2023)
  • Author(s): Kusakabe M, Taguchi A, Tanikawa M, Hoshi D, Tsuchimochi S, Qian X, Toyohara Y, Kawata A, Wagatsuma R, Yamaguchi K, Yamamoto Y, Ikemura M, Sone K, Mori-Uchino M, Matsunaga H, Tsuruga T, Nagamatsu T, Kukimoto I, Wada-Hiraike O, Kawazu M, Ushiku T, Takeyama H, Oda K, Kawana K, Hippo Y, Osuga Y.
  • Journal Title: Cancer Med Volume: 12 Issue: 7 Pages: 8476-8489
  • DOI: 10.1002/cam4.5588
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cells with stem‐like properties are associated with the development of HPV18‐positive cervical cancer (2022)
  • Author(s): Kusakabe Misako、Wada‐Hiraike Osamu(16)、Kawazu Masahito、Ushiku Tetsuo、Takeyama Haruko、Oda Katsutoshi、Kawana Kei、Mano Hiroyuki、Osuga Yutaka
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114 Issue: 3 Pages: 885-895
  • DOI: 10.1111/cas.15664
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] SCJオルガノイドを用いたHPV18型関連子宮頸癌の起源細胞の解明 (2024)
  • Author(s): 豊原佑典、田口歩、曾根献文、石井克幸、日下部美佐子、河田啓、馬場聡、川名敬、廣田泰、大須賀穣
  • Organizer: 第40回日本産婦人科感染症学会学術集会
• [Presentation] A novel approach using squamous-columnar junction organoids to elucidate the cells of origin of human papillomavirus 18-associated uterine cervical cancer, (2023)
  • Author(s): Yusuke Toyohara, Ayumi Taguchi, Kenbun Sone, Saki Tsuchimochi, Saki Tanimoto, Misako Kusakabe, Michihiro Tanikawa, Mayuyo Mori-Uchino, Katsutoshi Oda, Kei Kawana, Yutaka Osuga
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術講演会