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腹膜環境誘導性Notchシグナルを基軸とした卵巣癌腫瘍内不均一性の解明と標的化

Research Project

Project/Area Number 22K16858
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
Research InstitutionFujita Health University (2023)
Nagoya University (2022)

Principal Investigator

杉山 麻衣  藤田医科大学, その他部局等, 講師 (80936550)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywords卵巣癌 / 腹膜播種 / 癌関連腹膜中皮細胞 / Notchシグナル / 腫瘍内不均一性 / 進行卵巣癌
Outline of Research at the Start

腹膜播種を伴う進行卵巣癌に対する有効な治療法は未だに確立されておらず、腫瘍の病勢を制御することで難治性を打破する新たな治療戦略が期待される。
本研究課題では、卵巣癌細胞内に誘導されたNotchシグナルがもたらす腫瘍内不均一性と薬剤抵抗性の関係性を明らかにする。さらに卵巣癌関連腹膜中皮細胞(ovarian cancer-associated mesothelial cells: OCAMs)由来のNotchシグナルを標的として、卵巣癌腹膜播種腫瘍微小環境を改変することで卵巣癌の薬剤抵抗性を解除する生体毒性の少ない治療候補物質の探究により、進行卵巣癌の病勢制御を目的とした新規治療戦略を開発する。

Outline of Annual Research Achievements

2023年度は、トランスポーターに着目したメカニズムの解明を進めるため、卵巣癌細胞とOCAMsを共培養するin vitro腹膜播種モデルにおいて、阻害剤を用いたトランスポーター機能阻害のアッセイ系を確立した。また、研究代表者らが前年度明らかにした、卵巣癌腹膜播種微小環境、特に腹膜中皮細胞と卵巣癌細胞との相互作用におけるNotchシグナル活性化による腫瘍内不均一性形成と薬剤抵抗性獲得のメカニズムのさらなる解明を行った。具体的には、Notch活性化細胞において発現が亢進するトランスポーターを機能阻害することにより、Notch活性化細胞が獲得するシスプラチン等既存の殺細胞性抗癌剤の薬剤抵抗性が低下し、細胞死を誘導することをin vitroで示した。さらに、卵巣癌腹膜播種マウスモデルにおいて、シスプラチンとトランスポーター阻害剤を同時投与することで、シスプラチン単剤投与群と比べて播種の広がりが抑制されること、播種巣における卵巣癌細胞の増殖が抑制されることを示した。これらの結果より、Notch活性化癌細胞を標的とするトランスポーター阻害剤の効果により、卵巣癌腹膜播種における殺細胞性抗癌剤の効果が高まることが示唆された。本研究成果から、Notch活性化癌細胞を標的とした阻害剤の使用により、癌細胞内不均一性から生じる治療抵抗性を解除し、プラチナ製剤などの既存の殺細胞性抗癌剤の効果を高めることが示唆された。これを発展することで、新規治療戦略となることが期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初想定していた内容とは異なる部分もあるが、目標としていたプラチナ製剤などの既存の殺細胞性抗癌剤の効果を高める新規治療戦略の開発へ向けて、基盤となる結果を明らかにできた。

Strategy for Future Research Activity

引き続き継続し、研究を実施する。大筋の実験データは取得できているが、論文報告までに必要なさらなる検証を進める。最終年度には論文報告を完了することを目標とする。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2023 2022

All Presentation (5 results)

  • [Presentation] 卵巣癌腹膜播種に対するNotchシグナルを標的とした新規治療戦略の創成2023

    • Author(s)
      杉山麻衣, 吉原雅人, 小屋美博, 北見和久, 宇野枢, 伊吉祥平, 茂木一将, 藤本裕基, 宮本絵美里, 山下守, 那波明宏, 梶山広明
    • Organizer
      第75回日本産科婦人科学会学術講演会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 腹腔内コミュニケーションに注目した卵巣癌腹膜播種におけるNotchシグナルの新規機能:腫瘍内不均一性と薬剤抵抗性への関与2022

    • Author(s)
      杉山麻衣、吉原 雅人、小屋 美博、北見 和久、宇野 枢、伊吉 祥平、 茂木 一将、藤本 裕基、山下 守、那波 明宏、梶山 広明
    • Organizer
      第74回日本産科婦人科学会学術講演会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Notchシグナルは進行卵巣癌の新規治療標的となり得る2022

    • Author(s)
      杉山麻衣、吉原 雅人 、小屋 美博 、北見 和久、宇野 枢 、伊吉 祥平、茂木 一将 、横井 暁 、中村 香江 、那波 明宏 、梶山 広明
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Peritoneum-inducible Notch-dependent intra-tumoral heterogeneity mediates cell-fate dynamics and development of metastatic ovarian cancer2022

    • Author(s)
      吉原 雅人、杉山 麻衣、小屋 美博、伊吉 祥平、北見 和久、宇野 枢 、茂木 一将 、藤本 裕基 、宮本 絵美里、那波 明宏、梶山 広明
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 卵巣癌腹膜播種におけるNotchシグナルを介した腫瘍内不均一性の解明と新規治療標的化2022

    • Author(s)
      吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、伊吉祥平、北見和久、宇野枢、茂木一将、藤本裕基、宮本絵美里、梶山広明
    • Organizer
      第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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