| Project/Area Number |
22K16876
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | キメラ抗原受容体 / メソセリン / 腫瘍微小環境 / 免疫トレランス / 卵巣癌 / 腹膜播種 |
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| Outline of Research at the Start |
抗CD3/CD28抗体刺激によるCD8＋T細胞の免疫活性化が、卵巣がん患者由来の癌性腹水によって抑制されることから免疫トレランスの実態が明らかとなりつつある。この結果を踏まえ、ヒトへの外挿性の高い免疫トレランス誘導系を用いて、ゲノムワイドなCRISPR-Cas9ノックアウトsgRNAプールライブラリと組み合わせることにより、癌性腹水誘導性免疫トレランス克服に重要な分子の同定し細胞療法の効果を増強させることが可能となる。さらに、卵巣がん患者由来の癌性腹水から採取できるリンパ球を含む細胞相および液相の解析も同時に進め、免疫トレランス状態の臨床的実態を定量的に評価可能なプロトコールを確立する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Utilizing a lentiviral vector that incorporates a CD3ζ-CD28 co-stimulatory domain, we consistently achieved a high gene transduction efficiency of approximately 50% into both peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and isolated CD3-positive T-cells. We performed assays to measure cytotoxic activity against cancer cells, effector cytokine production such as IFN-γ, and antigen-specific proliferation using CFSE analysis. Through these systems, we made the critical observation that cancerous ascites, often present in patients, significantly suppress T-cell function. To overcome this immunosuppression, we modified a specific target (Gene X) within the CAR-T cells. This genetic enhancement successfully restored their anti-tumor functions. The superior efficacy of these modified CAR-T cells was validated in vivo, where they demonstrated a significant tumor-reducing effect in a murine subcutaneous tumor model, highlighting their enhanced therapeutic potential for clinical application.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、難治性である卵巣がん等を標的としたMesothelin特異的CAR-T細胞療法の開発に新たな道筋を示した。学術的には、がん性腹水による免疫抑制という臨床的課題を特定し、遺伝子改変によってその機能を回復させるという画期的な手法を確立した点に意義がある。これは、固形がんに対する細胞療法の有効性を高める新たな道筋を示した。社会的には、既存治療に抵抗性を示す予後不良のがん患者に対し、新たな治療の選択肢を提供し、生存率の向上やQOL改善に繋がる可能性を秘めている。本成果は、患者とその家族に大きな希望を与え、日本の先端医療の発展にも貢献するものである。
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