| Project/Area Number |
22K16877
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
二井 理文 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (90790832)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2026: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | FGR / タダラフィル / 胎盤の酸素化 / 子宮動脈血流 / 脳部位別容積 / 神経発達指標 / MRI / 胎児発育不全 / 脳MRI / 神経学的長期予後 / 脳の発達変容 |
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| Outline of Research at the Start |
強力な血管拡張作用を有するホスホジエステラーゼ5阻害薬のタダラフィルは妊娠中の胎児発育不全に対する発育促進効果が強く示唆されている．しかしながら，胎児発育不全で生じる脳構造の発達変容や出生後の神経発達遅滞を予防できるかどうかは未だ不明である．そこで本研究では発育不全胎児の脳MR画像に基づいた部位別容積と髄鞘化障害，さらに修正月齢18, 36の発達指標をタダラフィル内服群と非内服群で比較することによって，タダラフィルが胎児発育不全の神経学的予後を改善するメカニズムの特性を明らかにする．
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| Outline of Annual Research Achievements |
胎児発育不全(FGR)では,胎盤虚血が原因の大半を占め，早産や周産期死亡を増加させ，神経発達症のハイリスクとなる．現行医療では循環不全や脳発育停滞が顕在化する前に早産で出生させ，胎外治療を行うしかない.我々は血管拡張作用を有するホスホジエステラーゼ5(PDE5)阻害薬のタダラフィルが,FGRに対する発育促進,妊娠週数の延長の効果を示し,修正月齢18で乳児の成長,発達が良好であることを示した.本研究の目的は,タダラフィルが脳構造の発達変容や神経学的予後を改善する可能性を明らかにすることである．解析項目は,タダラフィル内服前と内服後1週間の平均動脈圧，心拍出量,子宮動脈血流量と血管抵抗指標,胎児推定体重，血中Hb濃度,SpO2,子宮への酸素供給量,MRでは,子宮動脈,胎盤,胎児脳画像,修正月齢0の新生児脳画像から部位別容積(前,頭頂,側頭,後頭葉の灰白質,subplate層,白質,基底核)，白質の部位別拡散指標値を算出する.修正月齢18,36の神経発達指標も診療録から抽出する．子宮動脈血流や胎盤酸素化能をMR画像で解析する臨床研究を既に開始しており，本研究はこの研究に追加する形式で行う.FGR妊婦と正常妊婦に対し,2D-phase contrast法を用いて評価した.FGR妊婦は,正常妊婦より子宮動脈血流量は少なく、タダラフィル投与により増加した(Nii M.Placenta.2024).胎児,新生児脳MR画像の撮影法,解析法については,令和5年度はAdvanced Bioimaging Support (ABiS)脳画像解析チュートリアルを受講し,令和6年度は、society for reproductive investigation 2024に参加し、現在プロトコルを開発中である.プロトコル開発し、施行中のRCT（TADAFERⅡb）が終了次第本格的に開始する.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
進捗が遅れている要因は3つある.
1つ目は,令和4年度は,新型コロナウイルス感染症により,当院産婦人科においても医療体制が逼迫しており,臨床研究に割ける時間が極端に短かった.
2つ目は,胎児,新生児脳MR画像の撮影,解析方法についてプロトコルが確立していないため,その方法について,知見を深めるとともに、放射線科と協議し,開発を行っていく.
3つ目は,現在,「胎児発育不全に対するタダラフィル母体経口投与の有効性・安全性に関する臨床試験 プラセボ対照ランダム化比較第II相多施設共同研究」を
行っており,本研究の対象者のリクルートが不可である.この研究については,あと数ヶ月で研究終了する見込みであり,その後,本研究のリクルートを積極的に行っていく.
本研究は,当初より5か年計画であり,今後十分に本来の目的を達成できるものと考えている.
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究の推進方策としては,「胎児発育不全に対するタダラフィル母体経口投与の有効性・安全性に関する臨床試験 プラセボ対照ランダム化比較第II相多施
設共同研究」のリクルートが終了し次第,令和6年度から積極的に本研究の新規リクルートを行っていく.解析データ項目については,タダラフィル内服前と内服
後1週間に妊婦の平均動脈圧，心拍出量・子宮動脈の血流量と血管抵抗,指標・胎児推定体重 (超音波ドップラー法)，血中Hb濃度・動脈血酸素飽和度を測定して
子宮への酸素供給量も算出する．同時に子宮動脈，胎盤，胎児脳をMR画像撮影する (T1, T2, 拡散の強調画像)．修正月齢0の新生児脳MR画像と修正月齢18, 36の
神経発達指標 (新版K式発達検査2020版，修正36ヶ月ではADHDrsとPARS-TRを追加) は周産期母子医療センターの診療録から採取する.この内、胎児,新生児脳MR
データの撮影,解析方法のみが,プロトコルとして確立していないため,プロトコルの開発を急ぐ.
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