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胎盤のプロレニン受容体を標的とした妊娠高血圧腎症の新たな治療戦略と病態の解明

Research Project

Project/Area Number 22K16878
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

光井 崇  岡山大学, 大学病院, 助教 (60769008)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords妊娠高血圧腎症 / プロレニン受容体 / エンドセリン-1
Outline of Research at the Start

妊娠高血圧腎症は、全妊娠の1-3%に発症し、母体、胎児ともに重篤な合併症をもたらし、両者を死に至らしめる危険な疾患である。妊娠高血圧腎症では、血管新生因子と抗血管新生因子の不均衡が病態の発症と進行の大きな要因となることが明らかとなりつつあるが、高血圧や蛋白尿などの多彩な臨床像を引き起こす機序については十分には明らかにされていない。本研究では、妊娠高血圧腎症モデルマウスの胎盤におけるプロレニン受容体を介した細胞内シグナルの病態意義を検証し、妊娠高血圧腎症の発症及び増悪の機序の解明に貢献するのみならず、プロレニン受容体を標的とした新たな治療戦略の開発を見出すことを狙う。

Outline of Annual Research Achievements

妊娠マウスの子宮動脈を結紮し、血流を減少させる方法で妊娠高血圧腎症モデルマウスを作成し、血圧、蛋白尿の測定を行い、妊娠高血圧腎症への進行度をモニタリングした。また、胎盤の低酸素化は低酸素誘導因子を指標に定量的 PCR 法で評価するとともに胎盤におけるプロレニン受容体の発現を評価した。妊娠高血圧腎症モデルマウスでは血圧の上昇、蛋白尿の増加が認められ、子宮の血流低下により胎盤の低酸素化が生じることで胎盤のプロレニン受容体が増加し、細胞内シグナルの活性化によるエンドセリン-1の産生が増加していることを証明した。
さらに、妊娠高血圧腎症モデルマウスにプロレニン受容体阻害剤(RIPLKKMPSV)を投与することでプロレニン受容体の病態への意義を検討した。プロレニン受容体阻害剤の投与により細胞内シグナルの活性化を抑制することができ、エンドセリン-1の産生も抑制することが可能であった。また、妊娠高血圧腎症モデルマウスにおける高血圧や蛋白尿に関しても改善することができた。当研究成果から、妊娠高血圧腎症の胎盤におけるプロレニン受容体を介した細胞内シグナルの活性化とそれに伴うエンドセリン-1の産生の病態意義を検証することができた。
これらの研究データは、第75回日本産科婦人科学会学術講演会、第59回日本周産期・新生児医学会学術講演会、FIGO 2023 World Congressで発表を行った。また、研究成果がPlacentaに掲載された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画通り進展しているため。

Strategy for Future Research Activity

今後、妊娠高血圧腎症モデルマウスの胎盤におけるプロレニン受容体の増加に伴うエンドセリン-1の産生を中心とする妊娠高血圧腎症の病態発症のメカニズムを解明する研究を進めていく予定である。プロレニン受容体からの活性化される細胞内経路を網羅的に解析を行うことにより、まだ他の因子も相互に関係してくることが考えられ、発現変動が顕著なものについてデータベース化を行う。プロレニン受容体を中心とする病態発症増悪の分子メカニズムの詳細の糸口となり、新たな重要分子の発見も期待される。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2023 2022

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Endothelin-1 production via placental (pro)renin receptor in a mouse model of preeclampsia2023

    • Author(s)
      Mishima Sakurako、Mitsui Takashi、Tani Kazumasa、Ooba Hikaru、Mitoma Tomohiro、Ohira Akiko、Maki Jota、Kirino Satoe、Eto Eriko、Hayata Kei、Masuyama Hisashi
    • Journal Title

      Placenta

      Volume: 138 Pages: 44-50

    • DOI

      10.1016/j.placenta.2023.05.002

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Endothelin-1 production via placental (pro)renin receptor in a mouse model of preeclampsia2023

    • Author(s)
      Sakurako Mishima, Takashi Mitsui, Kazumasa Tani, Hikaru Ooba, Tomohiro Mitoma, Akiko Ohira, Jota Maki, Satoe Kirino, Eriko Eto, Kei Hayata, Hisashi Masuyama
    • Organizer
      第75回日本産科婦人科学会学術講演会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] sFlt-1投与マウスの胎盤におけるプロレニン受容体を介したエンドセリン1の産生2023

    • Author(s)
      三島桜子、光井崇、谷和祐、大羽輝、三苫智裕、大平安希子、牧尉太、桐野智江、衛藤英理子、早田桂、増山寿
    • Organizer
      第59回日本周産期・新生児医学会学術講演会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Elucidation of blood pressure elevation mechanism mediated by placental (pro)renin receptors in preeclampsia model mice2023

    • Author(s)
      Sakurako Mishima, Takashi Mitsui, Kazumasa Tani, Hikaru Ooba, Tomohiro Mitoma, Akiko Ohira, Jota Maki, Satoe Kirino, Eriko Eto, Kei Hayata, Hisashi Masuyama
    • Organizer
      IFPA 2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Endothelin-1 production via placental (pro)renin receptor in preeclampsia model mice2023

    • Author(s)
      Sakurako Mishima, Takashi Mitsui, Kazumasa Tani, Hikaru Ooba, Tomohiro Mitoma, Akiko Ohira, Jota Maki, Satoe Kirino, Eriko Eto, Kei Hayata, Hisashi Masuyama
    • Organizer
      FIGO 2023 World Congress
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] sFlt-1投与マウスの胎盤における プロレニン受容体を介したエンドセリン1の産生2022

    • Author(s)
      三島桜子、光井 崇、谷 和祐、大羽 輝、三苫智裕、大平安希子、牧 尉太、桐野智江、衛藤英理子、早田 桂、増山 寿
    • Organizer
      第58回日本周産期・新生児医学会学術講演会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Production of Endothelin-1 via placental (pro)renin receptor in preeclampsia model mi2022

    • Author(s)
      Sakurako Mishima, Takashi Mitsui, Kazumasa Tani, Tomohiro Mitoma, Satomi Yokohata, Akiko Ohira, Jota Maki, Satoe Kirino, Eriko Eto, Kei Hayata, Hisashi Masuyama
    • Organizer
      第74回日本産科婦人科学会学術講演会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] sFlt-1投与マウスの胎盤における (プロ)レニン受容体を介したET-1の産生2022

    • Author(s)
      三島桜子、光井 崇、谷 和祐、大羽 輝、三苫智裕、大平安希子、牧 尉太、桐野智江、衛藤英理子、早田 桂、増山 寿
    • Organizer
      第42回日本妊娠高血圧学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 妊娠高血圧腎症モデルマウスの胎盤における (プロ)レニン受容体を介したET-1の産生2022

    • Author(s)
      三島桜子、光井 崇、谷 和祐、大羽 輝、三苫智裕、大平安希子、牧 尉太、桐野智江、衛藤英理子、早田 桂、増山 寿
    • Organizer
      第30回日本胎盤学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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