Development of novel head and neck cancer therapy focusing PLOD2 suppression driven by cyclin-dependent kinase inhibition.
| Project/Area Number |
22K16896
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
植木 雄志 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (10727564)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | 頭頸部癌 / PLOD2 / サイクリン依存性キナーゼ / インターロイキン６ / 浸潤・転移 |
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| Outline of Research at the Start |
再発・転移頭頸部癌に対する治療は未だ成績不良である。
われわれは先行研究において、新規頭頸部癌浸潤・転移制御因子である水酸化酵素PLOD2を同定した。PLOD2の発現は炎症性サイトカインIL-6および転写因子STAT3による転写誘導を介して惹起される一方、汎サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤により顕著に抑制される。これらの知見からは、新規頭頸部癌治療標的としてのPLOD2の重要性が示唆され、CDK阻害によるPLOD2抑制が新規治療として期待できる。本研究ではCDK阻害に着目したPLOD2発現抑制による、まったく新しい頭頸部癌治療の構築を目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、以下の①～③の研究を計画している。令和5年度は、①と③について研究を進め、②の準備にも着手した。
①PLOD2発現に特異的に作用するサイクリン依存性キナーゼの同定と分子メカニズムの解明（令和4～5年度)
②in vivo舌癌モデルマウス/肺転移モデルマウスにおける、特異的CDK阻害によるPLOD2発現抑制がもたらす浸潤・転移抑制効果の検証(令和5～6年度)
③ヒト組織検体におけるPLOD2関連分子発現解析によるPLOD2抑制治療の最適化(令和4～6年度)
①については、すでに樹立済であるPLOD2野生型(wt)/ノックアウト(KO)ヒト口腔扁平上皮癌培養細胞株を用いて、IL-6/STAT3刺激下に発現が変動するサイクリン依存性キナーゼを同定しえた。そのため、③については①で同定しえた分子を中心に頭頸部癌組織検体での発現プロファイルと予後情報との比較を進めている。②に関しては先行研究において肺転移モデルマウスの手法は確立されているが、舌に直接腫瘍を投与することによる舌癌マウスの樹立に難渋している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
理由
①については、PCR・ウェスタンブロットでPLOD2 wt/KOで発現量に有意差を持つ分子が同定できたが、それらとIL-6/STAT3/PLOD2がいかに作用するか、詳細な相互作用についての解析（免疫沈降ほか）がやや遅れている。
③については、①の実験結果をもって試薬の準備を始め、症例数は徐々に目標症例に近づいている。
②については前述の通り、マウスモデルの樹立に難渋している。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和6年度は、
①については同定されたサイクリン依存性キナーゼに焦点を当てて、IL-6/STAT3/PLOD2といかに相互作用を起こしているのか、詳細なメカニズムの解明を進める。
②では、マウスモデルの構築と、サイクリン依存性キナーゼを標的としたPLOD2パスウェイ抑制による頭頸部癌への治療効果をin vivoで評価していく。
③ではヒト組織での解析を進め、IL-6/STAT3/PLOD2パスウェイが頭頸部癌の予後にいかに影響しているか、データを構築していく。
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Report
(2 results)
Research Products
(18 results)
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[Journal Article] Survival benefit of HER2-targeted or androgen deprivation therapy in salivary duct carcinoma2022
Author(s)
Kawakita Daisuke、Nagao Toshitaka、Takahashi Hideaki、Kano Satoshi、Honma Yoshitaka、Hirai Hideaki、Saigusa Natsuki、Akazawa Kohei、Tani Kaori、Ojiri Hiroya、Tsukahara Kiyoaki、Ozawa Hiroyuki、Okami Kenji、Kondo Takahito、Togashi Takafumi、Fushimi Chihiro、Shimura Tomotaka、Matsuki Takashi、Tada Yuichiro
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Journal Title
Therapeutic Advances in Medical Oncology
Volume: 14
Pages: 175883592211195-175883592211195
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Yushi Ueki2022
Author(s)
Blood eosinophil count may predict severe immune-related adverse events due to nivolumab in recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma
Organizer
The Combined Otolaryngology Spring Meetings 2022
Related Report
Int'l Joint Research
