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Establishment of drug-induced hearing loss model and investigation of new therapeutic drugs

Research Project

Project/Area Number 22K16901
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
Research InstitutionSapporo Medical University

Principal Investigator

Kakuki Takuya  札幌医科大学, 医学部, 助教 (70706548)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Keywords内耳有毛細胞 / 平面内細胞極性 / タイト結合 / 三細胞間タイト結合 / HDAC inhibitor / 繊毛形成 / Foxo3 / 薬剤性難聴
Outline of Research at the Start

内耳有毛細胞は自己再生能がなく、その障害は不可逆的であるが、聴力障害は生活において大きくQOLを低下させるため、内耳性難聴における再生医療が待ち望まれている。以前に我々は不死化内耳有毛前駆細胞を用いて、内耳性難聴への関与が示唆されているフォークヘッド型転写因子のFoxo3が細胞極性、繊毛形成に影響を与える結果を得た。今回我々はFoxo3の下流因子の解析を行うことで難聴の新規病態メカニズムを解明し、さらに薬剤性難聴モデルとして本細胞を用い、難聴の新規治療法開発への基礎研究を行う。

Outline of Final Research Achievements

The increased ciliogenesis observed with TGF-βR inhibitor and EGFR inhibitor treatment was suppressed by amikacin treatment. Furthermore, apoptosis induced by amikacin treatment was suppressed by dexamethasone treatment, and the expression of caspase 3 was suppressed.
In examining changes caused by various growth factors and signal transduction inhibitors, treatment with TGF-β inhibitor, EGFR inhibitor, JNK inhibitor, PYK2 inhibitor, and PKCa inhibitor clearly suppressed cell migration, and clearly induced the expression of tricellulin that is a tricellular tight junction protein
on the membrane. Treatment with HDAC inhibitors clearly induced apoptosis, while pretreatment with the mTOR inhibitor rapamycin inhibited the apoptosis induction of HDAC inhibitors.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本細胞を用いた研究結果として、薬剤性難聴を引き起こすとされるアミカシンの処置により繊毛形成が抑制され、デキサメタゾン処置によりアミカシン処置により誘導されたアポトーシスが抑制されることが確認され、薬剤性難聴を含む内耳性難聴における内耳有毛細胞の繊毛形成、tight junction蛋白の変化、アポトーシスの変化を解析可能である本培養細胞はそのメカニズムの解明、治療法の開発のための in vitro モデルとして有用であると考えられた。また、mTOR阻害剤であり、Autophagy阻害剤でもあるラパマイシンはアポトーシスの抑制が観察され、新規治療薬としての可能性が示唆された。

Report

(3 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (2 results)

All 2022

All Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Presentation] FOXO3-mediated ciliogenesis during differentiation of temperature-sensitive mouse cochlear precursor hair cells.2022

    • Author(s)
      Kakuki Takuya
    • Organizer
      4th World Congress on Endoscopic Ear Surgery
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] マウス内耳有毛細胞における繊毛形成、タイト結合分子の動態変化2022

    • Author(s)
      角木 拓也
    • Organizer
      第32回日本耳科学会総会・学術講演会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2025-01-30  

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