老化細胞の選択的除去による糖尿病網膜症の予防と早期治療のための薬剤開発
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22K16949
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56060:Ophthalmology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
鈴村 文那 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (10896989)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 糖尿病網膜症 / 細胞老化 / 医歯薬学 / 眼科学 / 眼生化学・分子生物学 |
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| Outline of Research at the Start |
糖尿病の三大合併症の１つである糖尿病網膜症では、不可逆的な網膜内神経細胞の障害が問題となるため、早期からの神経保護治療による“予防的アプローチ”が重要である。
近年、糖尿病により細胞老化が促進されると共に老化した細胞が糖尿病網膜症の重症化に関与する可能性や、様々なストレスを受けて不可逆的な増殖停止に至った老化細胞を薬剤によって除去できる可能性が示唆されている。
そこで本研究では老化細胞除去薬に着目し、糖尿病網膜症に対する治療効果とそのメカニズムを検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和４年度と同様、糖尿病モデル動物としてストレプトゾシン誘発糖尿病モデルマウスを用いて、老化マーカーであるp16INK4aを発現している細胞の局在を免疫染色で確認した。網膜神経節細胞のマーカーであるNeuN陽性細胞の一部とp16INK4a陽性細胞が共陽性であり、網膜神経節細胞の老化が疑われた。また、当初予定していた糖尿病網膜症患者の硝子体サンプルからはp16INK4aの発現が確認できなかったが、糖尿病患者のドナー眼を用いて網膜flat-mount標本における網膜神経節細胞数をカウントしたところ、対照眼と比較して減少する傾向が明らかになった。そのため、糖尿病により網膜神経節細胞が老化して、細胞障害を受ける可能性について検証していくことにした。
一方、GLS1阻害剤を用いた追加実験での再現性を考慮し、今年度はセノリティック薬として他科でも用いられているダサチニブとケルセチンの効用を検証することにした。昨年度と同様の項目を確認したところ、ダサチニブとケルセチンの投与による体重減少や血糖上昇といった全身状態に変化はなかったが、網膜電図において糖尿病モデルマウスの律動様小波の振幅低下が有意に抑制された。また、炎症性サイトカインであるMCP-1やp16INK4aの発現も有意に改善した（いずれもp<0.05）。これらの結果は第77回臨床眼科学会のシンポジウムにて発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
老化細胞の同定ならびにヒトサンプルを用いた検証を進めることができた。途中で変更した治療薬でも効果が確認できており、おおむね仮説通りの結果が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
同動物モデルマウスを用いて、網膜電図による網膜神経節細胞の機能評価を行う。また、昨年度マウス網膜から網膜神経節細胞を単離する方法を他施設にて習得した。これを用いて細胞老化と細胞障害のメカニズムの解明を進めていく。また、ヒトドナー眼の網膜切片を用いてp16INK4aの局在や発現を確認していきたい。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)
