がん薬物療法副作用における角膜神経の興奮異常が眼症状に及ぼす影響
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22K16960
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56060:Ophthalmology-related
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| Research Institution | Kanazawa Medical University |
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Principal Investigator |
清井 武志 金沢医科大学, 医学部, 助教 (70527522)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | がん薬物療法副作用 / 角膜上皮障害 / 角膜神経 / 神経炎症 / TRPチャネル |
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| Outline of Research at the Start |
がん薬物療法の副作用として、流涙、視力低下、羞明、角結膜炎、角膜潰瘍など様々な眼症状が知られているが、それら眼症状の発生メカニズムについては理解が進んでいない。また近年、侵害受容器TRPチャネルを介した角膜神経の応答異常が、眼痛、不快感、涙液基礎分泌や炎症を伴う上皮障害の進展に関与することに関心が高まっている。そこで本研究は、抗悪性腫瘍薬であるテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（TS-1）の実験動物を用いた投与試験により、侵害受容器（TRPV1、TRPM8）の生理活性変化を介した角膜神経の興奮異常が種々の眼症状に関与するのかを明らかにし、がん薬物療法の副作用緩和に資する研究を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
臨床現場におけるS-1投薬の副作用として、涙道狭窄および角膜上皮障害を要因とした流涙が高頻度で生じることが報告されている。本研究では、その副作用としての前眼部症状が神経因性要素を有するかどうかを明らかにしながら、動物実験により成因の解明を目指している。
令和4年度は、Wistarラット（雄6週齢）を用いた動物モデルの作製に取り掛かり、S-1投与方法および投与量を決定した。結果として1日1回28日間連続の経口投与を行い、テガフール量としてVehicle群、2 mg/kg投与群, 5 mg/kg投与群を用いて解析を行うこととした。2 mg/kgおよび5 mg/kgのS-1投与群では、成長過程における体重増加の抑制を認めなかった。S-1投与群では、前眼部の不快感の指標となる瞬目回数が増加傾向で、フルオレセイン染色による角膜上皮障害スコアの上昇を認めた。しかしながら、フェノールレッド糸により測定した涙液量については差を認めなかった。組織学的解析では、S-1投与群において眼表面の角膜神経線維の密度が高くなることが観察され、三叉神経節および三叉神経核においてGFAP（活性化アストロサイト）とIba1（活性化ミクログリア）の発現が上昇傾向であった。S-1投与により三叉神経節および三叉神経核に神経炎症を生じる可能性が示唆されたことから、引き続き追試験を行うとともに、神経炎症を伴った角膜感覚神経の変調について詳細を明らかにする。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
S-1投与条件を決定し、S-1投与による前眼部、三叉神経節および三叉神経核への影響について、行動ならびに組織学的解析による所見を得られたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度の研究成果を再確認しながら、免疫染色を実施した角膜伸展標本を用いて角膜神経線維の形態解析を行う。同時に、角膜神経線維におけるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）や侵害受容器（TRPV1、TRPM8）等の発現状況を確認することで、角膜神経線維にどのような変調をきたしているのかを明らかにする。また三叉神経節に存在する角膜神経細胞の単離培養を行い、各種アゴニストによる侵害刺激に対する反応性について、カルシウムイメージングによる解析を実施する。
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Report
(1 results)
Research Products
(1 results)
