| Project/Area Number |
22K16972
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56060:Ophthalmology-related
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
芦森 温茂 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60870459)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | PARP1 / RP / 網膜変性 / NAD / 老化 / RARP1 |
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| Outline of Research at the Start |
RP（網膜色素変性症）の主たる原因は遺伝要因とされ、ビタミンAの内服などによる薬理的治療が行われているものの、有効性は一部の患者に限定される。RPの原因が十分に理解できておらず、適切な治療薬が選定できていないことが原因として挙げられる。本研究は、最近神経細胞変性との関係性が示唆されてきているPoly (ADP-ribose) polymerase-1(PARP1)に注目し、PARP1がどのような機序で視細胞の変性に寄与するか明らかにすることで、RP進行制御の分子機構の一端を解明し、RP進行におけるPARP1活性制御の有用性を検証し、PARP1を標的とした新たなRP治療薬の探索を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
PARP1活性制御による網膜色素変性症の制御機構の解明を目標としていた本研究では、関連する論文に関して、筆頭著者として１報、Disease Models & Mechanismsに受理され（Volume 17, Issue 4 April 2024）、共著として３報の論文が受理されている。国内学会での発表を４件行い、国際学会での発表を１件行っている。他大学とのシンポジウムや招待セミナーなどを行い、研究内容の公表や発展性の向上を行った。なお本研究成果に関する論文発表や学会発表は他にも予定している。
本研究では、特に培養細胞における研究に関して進展があり、細胞死及び神経変性における病態へのPARP1またはNAD+の関係性を明らかにすることができた。また、これらのメカニズムについてもいくつかのパスウェイが関与する可能性を見出すことができた。本研究における成果は、網膜変性の進行における分子機構の理解を深め、その病態制御をこれまでとは異なった視点からアプローチできる可能性を提示するものとなる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、PARP1活性制御による網膜色素変性症の制御機構の解明を目標とした。
RP進行におけるPARP1の関与及び分子機構を詳細に理解するために、PARP1によるPoly ADP ribosylation（PAR）の標的となる因子をLC-MS/MSなどによる同定を行った。PAR化は多重修飾され分子量が大きく異なってくる。その関係でタンパク質同定はやや難航したものの、661ｗ細胞におけるPARP1の標的因子を12個同定することができた。一方で、同定された因子の中でRPや神経変性への関与が報告されている因子は同定されず、かつ、いずれも生体内で多量に発現していると考えられるタンパク質が検出された。したがって、現在までにRP進行に関与するPARP1経路を分子的に明らかにするには至っていない。一方で、2022年 Fuらにより新規のPAR化タンパク質検出手法が報告されており、これら技術を用いることで、今回同定に至らなかった分子ひいては分子経路を明らかにできる可能性があると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
RPの原因遺伝子及び機序、またはRP進行を遅らせる治療薬の研究などは広く行われてきた一方で、RPとPARP1活性制御を結びつける本研究は新規性が高い。PAR化タンパク質の同定では、RP制御に関与する直接的な因子を発見するには至らなかったものの、近年報告されている手法を用いることにより、ブレイクスルーとなる潜在性がある。また、本研究で予想外に得られたPARP1の活性制御機構は、RP制御の枠を超えPARP1の新たな制御機構および分子機序を明らかにできる可能性がある。
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