ファーストインクラス低分子化合物を用いるシェーグレン症候群治療の新戦略

• Project/Area Number: 22K17016
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: 宮嵜 亮 香川大学, 医学部附属病院, 助教 (10882433)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2024: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: シェーグレン症候群 / 樹状細胞 / 形質細胞様樹状細胞 / ファーストインクラス低分子化合物

Outline of Research at the Start

形質細胞様樹状細胞(pDC)の産生するⅠ型インターフェロン(IFN)と自己免疫疾患の病態には関連性がある。申請者の研究グループは、pDCのⅠ型IFN産生メカニズムを解析し、Ⅰ型IFN遺伝子の転写活性化におけるEtsファミリー転写因子Spi-Bの役割を報告した。申請者は、Ewing肉腫の治療薬として開発中の低分子化合物が、Etsドメインを標的とする事に着目し、pDCのⅠ型IFN産生を抑制することを発見した。本研究では、低分子化合物によるpDCのⅠ型IFN産生の抑制メカニズムをより詳細に解明することに加え、低分子化合物がシェーグレン症候群に対する新たな治療手段となり得るか検討する。

Outline of Annual Research Achievements

形質細胞様樹状細胞 (pDC)は、微生物あるいは自己の核酸により活性化されると、極めて多 量のI型インターフェロン(IFN)を産生する。このI型IFN産生は、ウイルスなどの感染時に防御 反応として働く一方で、全身性エリテマトーデス(SLE)、およびシェーグレン症候群(SS)などの自己 免疫疾患では病態形成にかかわっている。pDCのI型IFN産生を誘導するメカニズムが明らかに されてきた。Toll様受容体(TLR7, TLR9)が核酸を認識し、その情報が細胞内シグナル伝達分子 (MyD88, IKKαなど)を介し、転写因子(IRF-7, NFATC3)の活性化を誘導することで、I型IFN 遺伝子の転写が始まる。申請者の共同研究者は、pDCに強く発現するEtsファミリー転写因子 Spi-Bが、IRF-7によるI型IFN遺伝子の転写活性化を、相乗的に増強することを明らかにした。 申請者は、Spi-Bによる転写活性の増強メカニズムを詳細 に解析し、Spi-Bと転写コアクチベーターp300の結合が、 転写活性の増強作用に関わることを明らかにした。
in vitroで分化誘導した樹状細胞を用い、TLR7あるいはTLR9刺激を行った時のIFN- α、およびIL-12p40産生が、低分子化合物を含む条件で低 下することを見出しているが、pDC単独での効果についてはまだ確認できていない。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

申請者が1年間の米国長期出張のため本研究を進めることができなかった。

Strategy for Future Research Activity

まずはin vitroでの低分子化合物ののIFN-α産生抑制メカニズムについての実験の条件設定を行う。