| Project/Area Number |
22K17018
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
Otani Shohei 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教 (90823336)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 骨肉腫 / Ggct / p53 / Myc |
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| Outline of Research at the Start |
骨肉腫は小児をはじめ若年層に発症が認められる悪性腫瘍であるが、「希少がん」ゆえに、国内外で骨肉腫の研究者人口は少なく、その発症機序が分子レベルでほとんど明らかになっていない。骨肉腫の治療に有効な創薬ターゲットを同定することが必須である。
そこで本研究は、新規がん関連因子Ggctの骨肉腫発症における役割を、独自に作成したGgct遺伝子改変マウスを用いて、生体レベルで検討することを目的とした。Ggctが骨肉腫において腫瘍促進因子として機能するのであれば、効果的な骨肉腫治療の実現を目指して、Ggctをターゲットにした創薬、すなわち、Ggctの特異的機能阻害剤の開発が重要になるだろう。
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| Outline of Final Research Achievements |
Ggct is an enzyme involved in γ-glutamyl cycle that is essential for GSH homeostasis and has been frequently reported for its oncogenicity. Actually, Ggct is upregulated in osteosarcoma. In human osteosarcoma, suppression of Ggct reduces proliferation, migration, and invasion of osteosarcoma cell. Therefore, in this study, we used osteoprogenitor-specific p53-deteted mice (Sp7Cre p53f/f; OS mice) that have been widely used as an animal model of human osteosarcoma and evaluated the oncogenic role of Ggct in osteosarcomagenesis. Deletion of Ggct prolonged life span of OS mice and reduced the incidence of osteosarcoma in OS mice. Furthermore, we identified the Myc-consensus sites in the Ggct promoter, deletion of which reduced expression of Ggct and tumorigenicity. These results demonstrate that Ggct is an attractive target for anti-cancer drug discovery.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
骨肉腫の好発年齢は10代で、治療法は未だに外科的切除が第一選択であるため、若くして ADL/QOL低下をもたらす。しかし、その発症分子機序はほとんど解明されていない。そこで本研究は、新規がん関連因子Ggctの骨肉腫発症における役割の解明を目的とした。その結果、骨肉腫発症において「がん遺伝子」MycがGgctを直接ターゲットにしており、Ggct欠損OSマウスは骨肉腫発症抑制および寿命の延長をもたらすことが明らかになった。本研究成果は、Ggctが骨肉腫治療に有効な創薬ターゲットとなる可能性を示唆しており、その機能解析を通して治療薬の開発へとつながる「橋渡しとなる知見」を提供するものである。
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