リン酸化酵素SGKを基軸とした末梢神経障害の新規治療計画

Research Project

Project/Area Number	22K17611
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 59010:Rehabilitation science-related
Research Institution	Nagoya City University
Principal Investigator	森本浩之名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (10847453)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000) Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000) Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywords	シュワン細胞 / SGK1 / 神経損傷 / 末梢神経損傷 / SGK / 髄鞘形成 / グリア細胞
Outline of Research at the Start	SGK活性の変化が梢神経軸索損傷におけるシュワン細胞の増殖・分化に関わる分子原理を明らかにし、さらに、マウスの末梢神経損傷モデルを用い、損傷時のシュワン細胞におけるSGKの発現変動とその意義を見出す。その上で、運動等によりSGKの活性レベルを調節し、それを指標としてSGK活性の変化が神経損傷からの回復に寄与する可能性を探る。
Outline of Annual Research Achievements	シュワン細胞は末梢神経の髄鞘を形成し、その機能障害は神経軸索の障害を引き起こす。末梢神経軸索の傷害の際、軸索と共にシュワン細胞も変性し、軸索の再生・伸長過程でシュワン細胞も回復する。その際、未成熟なシュワン細胞が増殖し、その後分化、そして軸索上で髄鞘形成する。髄鞘形成には種々の細胞内シグナル分子が関与し、リン酸化酵素SGK1も関与していることが示唆されているが、詳細は分かっていない。そこで、本研究では末梢神経損傷時のシュワン細胞におけるSGKの役割を検討した。まず、成体マウス（７-１０週齢、雄）の右坐骨神経の挫滅により翌日右後肢の障害が認められた。挫滅5日後には障害の有意な回復が認められたが、電子顕微鏡での形態学的な変化は観察された。その際、挫滅部位の末梢側で未熟なシュワン細胞であるGFAP陽性の細胞が観察され、それらの細胞にSGK1の発現が認められた。続いて、ラットのシュワン細胞株であるS16細胞においてSGKの阻害剤を投与すると細胞増殖は抑制された。また、SGK阻害剤の投与により細胞質の面積が約2倍に増大し細胞が巨大化していた。さらに阻害剤の細胞機能における効果を調べたところ、未成熟なシュワン細胞のマーカーであるSox10は減少し、神経再生や髄鞘形成に関与するBDNF、MBP、Krox20の遺伝子が増加した。これらのことから、SGKの活性低下によりシュワン細胞は細胞増殖から髄鞘形成への転換に関与する可能性がある。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 当該研究では、末梢神経損傷時のシュワン細胞におけるSGKの役割を詳細に検討している。成体マウスの実験により、SGKの阻害が未成熟なシュワン細胞の増殖や髄鞘形成に影響を与えることが示唆されているが、個体差などによりばらつきが大きくさらなる検討を要している。
Strategy for Future Research Activity	個体数や条件を再設定し実験を行う予定である。