脂肪酸の質的変容によるニューロン機能の制御機構解明と神経変性疾患治療への応用

• Project/Area Number: 22K17769
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 大野 博 筑波大学, 医学医療系, 助教 (20847909)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 脂肪酸 / ニューロン / マイクロドメイン

Outline of Research at the Start

脳は多彩で豊富な脂質を含み、その量的・質的な変化は、脳機能に影響をおよぼすことが知られている。申請者は、脂肪酸伸長酵素Elovl6の欠損により、空間学習や恐怖記憶の障害が認められること、樹状突起スパインの形態に異常をきたすことを見出している。本研究では、Elovl6による脂肪酸組成の制御が、樹状突起スパインの形態や神経回路網の形成を制御するメカニズムを分子レベルで明らかにし、アルツハイマー型認知症やパーキンソン病のような神経変性疾患の新規予防法・治療法の開発に貢献することを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

脂肪酸伸長酵素Elovl6を脳特異的に欠損させたマウス（BKO）は、脳重量の増加、神経新生の低下や樹状突起スパインの形態異常が認められ、モリス水迷路による空間学習・記憶やステップスルーテストにおける恐怖記憶の評価において、ともに障害が認められ、高次脳機能が障害されていることを見出した。そこで、本研究ではsynapsin-creとElovl6 floxマウスを掛け合わせた神経特異的Elovl6欠損（NKO）マウスを作製し、神経におけるElovl6の役割を解析し、神経での脂質多様性が高次脳機能におよぼす影響を検討することを目的として研究をおこなった。NKOマウスはfloxマウスと比較してBKO同様脳重量の増加が認められた。また、空間学習・記憶の障害も認められた。しかしながら、脳重量や記憶の障害といった表現型はBKOと比較すると、その変化は軽微であることも明らかになった。また、ゴルジ染色における樹状突起スパインの評価に関しても、形態異常の傾向が観察された。以上の結果より、Elovl6は神経においても重要であり、神経における脂質多様性の制御は高次脳機能の制御に重要であることが示唆されるが、一方で、グリア細胞のような他の細胞との相互作用も重要であることが示唆され、今後、神経における評価とともに、相互作用の解析などもおこない、脂質多様性の基軸とした神経回路網の形成やそれに伴う高次脳機能制御機構を明らかにする。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

神経特異的なElovl6欠損マウスを作製し、その表現型解析をはじめ、神経における脂質多様性の制御機構の解明に向けた準備も進んでいるため

Strategy for Future Research Activity

神経における脂質多様性の重要性を明らかとするため、イメージングMSやリピドミクス解析をおこない、神経機能や回路網形成時の脂質プロファイルを評価する。また、シナプス機能や神経-神経間、神経-グリア細胞の相互作用の評価をおこない、脂質多様性の変化とそれに伴う機能変化を解析していく。

Research Products

• [Journal Article] Identification of key microRNAs regulating ELOVL6 and glioblastoma tumorigenesis (2023)
  • Author(s): Istiqamah Nurani、Matsuzaka Takashi、Shimizu Momo、Motomura Kaori、Ohno Hiroshi、Hasebe Shiho、Sharma Rahul、Okajima Yuka、Matsuda Erika、Han Song-Iee、Mizunoe Yuhei、Osaki Yoshinori、Aita Yuichi、Suzuki Hiroaki、Sone Hirohito、Takeuchi Yoshinori、Sekiya Motohiro、Yahagi Naoya、Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: BBA Advances Volume: 3 Pages: 100078-100078
  • DOI: 10.1016/j.bbadva.2023.100078
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hepatocyte- or macrophage-specific SREBP-1a deficiency in mice exacerbates methionine- and choline-deficient diet-induced nonalcoholic fatty liver disease. (2022)
  • Author(s): Araki M, Nakagawa Y, Saito H, Yamada Y, Han SI, Mizunoe Y, Ohno H, Miyamoto T, Sekiya M, Matsuzaka T, Sone H, Shimano H.
  • Journal Title: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol Volume: 323 Issue: 6 Pages: 627-639
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00090.2022
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 神経幹細胞の自己複製能および分化能における脂肪酸伸長酵素Elovl6の 役割の解明 (2022)
  • Author(s): 大野 博、松坂 賢、林 昭夫、島野 仁
  • Organizer: 第64回日本脂質生化学大会
• [Remarks] 筑波大学 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [Remarks] 筑波大学 脂質生物学/代謝学/内分泌学
  • URL: https://sites.google.com/view/matsuzakalab-tsukuba/home