Regulation of neuronal function via lipid diversity and Application inTreating Neurodegenerative Disorders

• Project/Area Number: 22K17769
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: OHNO Hiroshi 筑波大学, 医学医療系, 助教 (20847909)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 脂肪酸 / 脳 / ニューロン / 脂質ラフト / アストロサイト / 高次脳機能 / 神経変性疾患 / マイクロドメイン

Outline of Research at the Start

脳は多彩で豊富な脂質を含み、その量的・質的な変化は、脳機能に影響をおよぼすことが知られている。申請者は、脂肪酸伸長酵素Elovl6の欠損により、空間学習や恐怖記憶の障害が認められること、樹状突起スパインの形態に異常をきたすことを見出している。本研究では、Elovl6による脂肪酸組成の制御が、樹状突起スパインの形態や神経回路網の形成を制御するメカニズムを分子レベルで明らかにし、アルツハイマー型認知症やパーキンソン病のような神経変性疾患の新規予防法・治療法の開発に貢献することを目指す。

Outline of Final Research Achievements

Analysis of neuron-specific Elovl6 null mice revealed abnormal dendritic spine morphology, but no significant changes in neurogenesis or neuron-astrocyte interactions were observed in brain-specific Elovl6 null mice. Spatial learning and memory were also impaired, but to a lesser extent than those in brain-specific Elovl6-deficient mice. There was also a significant decrease in Elovl6 expression in the brains of patients with AD, suggesting the importance of Elovl6 in the nervous system.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

現代社会では精神・神経疾患の患者数が爆発的に増えており、その予防・治療法の確立は急務である。これまでにもそれらの疾患に対する治療薬は開発されているものの、大きな副作用が生じる可能性があること、さらに、根治が困難であることが課題として残っている。本研究で着目している脂質は脳に豊富に含まれており、その量的・質的な制御は機能維持に重要であることが知られている。Elovl6による脂肪酸組成の制御は、脳・神経の研究における新しい概念の提唱とともに、特定の神経を標的としない予防・治療法の開発に有用である可能性が示唆され、その社会的意義は大きいと考える。

Research Products

• [Journal Article] Genetic and Functional Analyses of Patients with Marked Hypo-High-Density Lipoprotein Cholesterolemia (2024)
  • Author(s): Furuta Yasuhisa、Osaki Yoshinori、Nakagawa Yoshimi、Han Song-Iee、Araki Masaya、Shikama Akito、Ohuchi Nami、Yamazaki Daichi、Suzuki Hiroaki、Shimano Hitoshi et al.
  • Journal Title: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis Volume: 31 Issue: 9 Pages: 1304-1318
  • DOI: 10.5551/jat.64579
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • Year and Date: 2024-09-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Single-Cell Transcriptome Profiling of Pancreatic Islets From Early Diabetic Mice Identifies Anxa10 for Ca2+ Allostasis Toward β-Cell Failure (2023)
  • Author(s): Motomura K, Matsuzaka T, Shichino S, Ogawa T, Pan H, Nakajima T, Asano Y, Okayama T, Takeuchi T, Ohno H, Han SI, Miyamoto T, Takeuchi Y, Sekiya M, Sone H, Yahagi N, Nakagawa Y, Oda T, Ueha S, Ikeo K, Ogura A, Matsushima K, Shimano H.
  • Journal Title: Diabetes Volume: 73 Issue: 1 Pages: 75-92
  • DOI: 10.2337/db23-0212
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rhomboid protease RHBDL4/RHBDD1 cleaves SREBP-1c at endoplasmic reticulum monitoring and regulating fatty acids (2023)
  • Author(s): Han Song-Iee、Nakakuki Masanori、Nakagawa Yoshimi、Takeda Hiroyuki、Mizunoe Yuhei、Kainoh Kenta、Murayama Yuki、Aita Yuichi、Takeuchi Yoshinori、Osaki Yoshinori、Miyamoto Takafumi、Sekiya Motohiro、Matsuzaka Takashi、Yahagi Naoya、Sone Hirohito、Daitoku Hiroaki、Sato Ryuichiro、Kawano Hiroyuki、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: PNAS Nexus Volume: 2 Issue: 11 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad351
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of CtBP2 may be a mechanistic link between metabolic derangements and progressive impairment of pancreatic β cell function. (2023)
  • Author(s): Sekiya M, Ma Y, Kainoh K, Saito K, Yamazaki D, Tsuyuzaki T, Chen W, Adi Putri PIP, Ohno H, Miyamoto T, Takeuchi Y, Murayama Y, Sugano Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yahagi N, Suzuki H, Motomura K, Matsuzaka T, Murata K, Mizuno S, Takahashi S, Shimano H.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 42 Pages: 112941-112941
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Obesity-induced metabolic imbalance allosterically modulates CtBP2 to inhibit PPAR-alpha transcriptional activity. (2023)
  • Author(s): Saito K, Sekiya M, Kainoh K, Yoshino R, Hayashi A, Han SI, Araki M, Ohno H, Takeuchi Y, Tsuyuzaki T, Yamazaki D, Wanpei C, Hada L, Watanabe S, Paramita Adi Putri PI, Murayama Y, Sugano Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yahagi N, Suzuki H, Miyamoto T, Matsuzaka T, Shimano H.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 299 Pages: 104890-104890
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of key microRNAs regulating ELOVL6 and glioblastoma tumorigenesis (2023)
  • Author(s): Istiqamah Nurani、Matsuzaka Takashi、Shimizu Momo、Motomura Kaori、Ohno Hiroshi、Hasebe Shiho、Sharma Rahul、Okajima Yuka、Matsuda Erika、Han Song-Iee、Mizunoe Yuhei、Osaki Yoshinori、Aita Yuichi、Suzuki Hiroaki、Sone Hirohito、Takeuchi Yoshinori、Sekiya Motohiro、Yahagi Naoya、Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: BBA Advances Volume: 3 Pages: 100078-100078
  • DOI: 10.1016/j.bbadva.2023.100078
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hepatocyte- or macrophage-specific SREBP-1a deficiency in mice exacerbates methionine- and choline-deficient diet-induced nonalcoholic fatty liver disease. (2022)
  • Author(s): Araki M, Nakagawa Y, Saito H, Yamada Y, Han SI, Mizunoe Y, Ohno H, Miyamoto T, Sekiya M, Matsuzaka T, Sone H, Shimano H.
  • Journal Title: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol Volume: 323 Issue: 6 Pages: 627-639
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00090.2022
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による神経幹細胞の自己複製能・分化能の制御機構解明 (2023)
  • Author(s): 大野博、松坂賢、林昭夫、島野仁
  • Organizer: 第58回日本臨床分子医学会学術集会
• [Presentation] 神経幹細胞の自己複製能および分化能における脂肪酸伸長酵素Elovl6の 役割の解明 (2022)
  • Author(s): 大野 博、松坂 賢、林 昭夫、島野 仁
  • Organizer: 第64回日本脂質生化学大会
• [Remarks] 筑波大学 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [Remarks] 脂質生化学・代謝学・内分泌学
  • URL: https://sites.google.com/view/matsuzakalab-tsukuba/home
• [Remarks] 筑波大学 脂質生物学/代謝学/内分泌学
  • URL: https://sites.google.com/view/matsuzakalab-tsukuba/home