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肥満による大腸がん発症・進展機構の解明:老化細胞の代謝変動に着目して

Research Project

Project/Area Number 22K17793
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
Research InstitutionKyoto Institute of Technology

Principal Investigator

川口 耕一郎  京都工芸繊維大学, 応用生物学系, 講師 (10794274)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords大腸がん / 肥満 / 炎症 / 脂肪酸結合タンパク質 / 細胞老化 / 脂質代謝
Outline of Research at the Start

大腸がんは我が国において最も罹患率の高いがんである。大腸がん患者増加の主な要因として、肥満や生活習慣病の増加が示唆されているが、肥満と大腸がんを結びつける分子機序は明らかになっていない。申請者は以前に、上皮細胞型脂肪酸結合タンパク質(FABP5)が細胞の代謝制御を介して大腸がんの悪性化に関与すること、さらに、組織中にある老化細胞ががん細胞の悪性化に関与するメカニズムを明らかにした。
本研究課題では、肥満により増加する脂肪組織内の老化細胞に着目し、FABP5を介する代謝変動による炎症性シグナル活性化機構を解析することで、肥満に伴う炎症や代謝異常と大腸がんを結びつける分子基盤を確立することを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題は、肥満により増加する脂肪組織内の老化細胞に着目し、FABP5を介する代謝変動による炎症性シグナル活性化機構を解析することで、肥満に伴う炎症や代謝異常と大腸がんを結びつける分子基盤を確立することを目指している。2023年度は、大腸がん細胞で悪性度依存的に炎症系シグナルが活性化するメカニズムをFABP5に着目して解析した。
まず、大腸がん細胞でFABP5の発現がどのように制御されているのかを解析したところ、FABP5はプロモーター領域が悪性度依存的に脱メチル化され、その発現は転写因子NFκBにより直接制御されていることがわかった。次に、プロモーター領域が脱メチル化されるメカニズムを解析したところ、DNAメチル化酵素DNMT3B2(活性型)の発現量が大腸がん細胞の悪性度依存的に低下していることを見出した。悪性度の高い大腸がん細胞では活性型のDNMT3B2の代わりに不活性型のスプライシングバリアントであるDNMT3B3やDNMT3B4の発現量が上昇していたことから、mRNAのスプライシング機構の変動によるエピジェネティック制御の破綻が、大腸がん細胞におけるFABP5の高発現に関与している可能性が示唆された。さらに、大腸がん細胞におけるFABP5の機能解析を進め、悪性度の高い大腸がん細胞では、NFκB依存的に発現したFABP5がIL-8の発現を介してNFκBシグナルを活性化するフィードフォワードループを形成していることを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

所属研究機関の動物実験施設の不具合により動物実験に遅れが生じているため、研究の進捗状況はやや遅れていると判断した。

Strategy for Future Research Activity

本研究では肥満や、それに伴う炎症・代謝異常が大腸がん発症・悪性化にどのように関与しているのかを、脂肪組織内の老化細胞の代謝変動(特にFABP5を介する脂質代謝)に着目して解析することを目的としている。現在、FABP5ノックアウトマウスの育成を準備しており、次年度中頃にはノックアウトマウスを用いた実験を行い、肥満と大腸がん発症との関連をFABP5を中心とした脂質代謝に着目して解析する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2023 2022

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Aberrant DNA methylation-mediated NF-κB /fatty acid-binding protein 5 (FABP5) feed-forward loop promotes malignancy of colorectal cancer cells2023

    • Author(s)
      K. Kawaguchi, T. Ohashi, N. Kobayashi, K. Kanemoto, M. Nose, R. Shinozaki, T. Kataoka and H. Fujii
    • Journal Title

      Biochim Biophys Acta Molecular and Cell Biology of Lipids

      Volume: 1868 Issue: 9 Pages: 159362-159362

    • DOI

      10.1016/j.bbalip.2023.159362

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 大腸がん細胞の悪性化における核内受容体FXRの機能解析2023

    • Author(s)
      川口耕一郎
    • Organizer
      第46回 日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 大腸がん細胞におけるFABP5遺伝子のエピジェネティックな発現制御機構の解析2022

    • Author(s)
      川口耕一郎
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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